Plicní arteriální hypertenze – nové téma velkých kongresů

Plicní arteriální hypertenze – nové téma velkých kongresů Vedle srdečního selhání, dyslipidémií, aterosklerózy a ischemické choroby srdeční a systémové hypertenze zaujímala na letošním výročním kongresu ESC (European Society of Cardiology) ve Vídni významné místo i hypertenze plicní. Odráží se v tom téměř zázračný pokrok problematiky plicní arteriální hypertenze za posledních dvacet let. Plicní arteriální hypertenze zůstávala vzhledem k diagnostické obtížnosti a nedostupnosti účinné léčby dlouho nediagnostikována a neléčena; za těchto okolností platilo, že rychle progreduje do pravostranného srdečního selhání a úmrtí. V uplynulých dvou dekádách však pokroky v poznání příčin a mechanismů plicní arteriální hypertenze (PAH), jakož i v diagnostických a především terapeutických možnostech změnily toto dříve fatální onemocnění v chorobu, která je sice stále ještě neléčitelná, nicméně u řady pacientů dlouhodobě dobře kontrolovatelná na ambulantní bázi. Díky pokrokům základního i klinického výzkumu a novým účinným lékům je dnes možné nejen zlepšit výkonnost a kvalitu života pacienta, ale také významně prodloužit dobu do klinického zhoršení. Není proto divu, že otázky epidemiologie, diagnostiky a léčby plicní arteriální hypertenze jak idiopatické, tak spojené s intersticiálním plicním postižením, chronickou tromboembolickou plicní nemocí, onemocněním pojivových tkání a vrozenými srdečními vadami, s důrazem na roli endotelinového systému a klinické důkazy účinnosti a bezpečnosti duální antagonizace endotelinových receptorů, jsou dnes diskutovány na stále větším počtu mezinárodních i národních odborných jednání. Problematika přitahuje stále větší pozornost představitelů celé řady medicínských specializací – pneumologů, internistů, revmatologů, pediatrů, všeobecných lékařů a samozřejmě i kardiologů, s jejichž specializací souvisí zvláště úzce. Dalším důvodem prosazení se problematiky plicní arteriální hypertenze do programu letošního jednání evropských kardiologů byl fakt, že v jeho průběhu byly prezentovány výsledky hned čtyř významných studií s jedním z léků dnes nejčastěji užívaných k její léčbě – duálním inhibitorem endotelinových receptorů bosentanem (Tracleer společnosti Actelion). Byly to studie EARLY (bosentan v léčbě PAH u pacientů WHO funkční třídy II, registrační studie pro rozšíření indikace), COMPASS-1 (podávání bosentanu v kombinaci se sildenafilem), BENEFiT (podávání bosentanu pacientům s chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí) a FUTURE-1 (bosentan u dětí s idiopatickou a familiární plicní arteriální hypertenzí). Úspěšná studie EARLY Východiskem této studie byla hypotéza, podle níž je účinnost a bezpečnost bosentanu prokázána u plicní arteriální hypertenze těžších stupňů (funkční třída WHO III/IV), méně dokladů je však pro asymptomatické období (stupeň II). Plicní arteriální hypertenze je stále ještě z mnoha důvodů diagnostikována příliš pozdě, a proto se ani v její léčbě nedosahuje takových úspěchů, jak by to bylo možné při časnější diagnóze a zahájené léčbě. Do studie byli proto zařazeni výhradně pacienti ve funkční třídě WHO II, a to v 52 centrech 21 zemí; stojí za zmínku, že pracovištěm s největším náběrem účastníků studie se stalo centrum na II. interní klinice 1. LF UK a VFN v Praze vedené MUDr. Pavlem Jansou. Významný pokles plicní cévní rezistence, významný trend ke zlepšení zátěžové kapacity a významné prodloužení doby do klinického zhoršení stavu s poklesem počtu nemocných s přechodem do funkční třídy III/IV po šestiměsíčním podávání duálního antagonisty endotelinových receptorů bosentanu – to jsou ve zkratce hlavní výsledky dvojitě slepé placebem kontrolované multicentrické studie EARLY (Endothelin Antagonist tRial in miLdly sYmptomatic PAH patients), které znamenají reálnou perspektivu brzkého rozšíření indikace tohoto léku. Účinnost, bezpečnost a snášenlivost bosentanu ve studii EARLY byly srovnatelné jako ve studiích předchozích, podstatné bylo ovšem to, že tentokrát byly prokázány u populace pacientů v podstatně časnějších stadiích onemocnění. Do studie jich bylo v 52 centrech 22 zemí zařazeno celkem 185 (92 na placebu, 93 léčeno bosentanem). Plicní cévní rezistence po podání bosentanu, která byla ve studii primárním ukazatelem, poklesla oproti placebu o 22,6 (10,0–33,5) procenta. Jednalo se o statisticky vysoce významný pokles (p < 0,0001), stejně jako u dalších hemodynamických parametrů. U druhého primárního hodnotícího ukazatele (zátěžové kapacity v šestiminutovém testu chůzí) sice statisticky významného zlepšení dosaženo nebylo, trend ke zlepšení však významný byl (+11 m v aktivně léčené, -8 metrů v placebové skupině, p = 0,076). Bosentan se ukázal účinným i v prodloužení doby do klinického zhoršení stavu, které bylo sekundárním hodnotícím ukazatelem (redukce rizika o 77 %; p = 0,0114). Relevanci uvedených nálezů podporuje i statisticky významně nižší incidence zhoršení funkční třídy, tedy přechodu z třídy II do III/IV (3,4 v aktivně léčené versus 13,2 % v placebové skupině, p = 0,0285). Bezpečnost a tolerance přípravku byly konzistentní s dříve provedenými studiemi. Společnost Actelion na základě těchto výsledků již připravila podklady k žádosti o schválení rozšíření indikace léčby plicní arteriální hypertenze z pacientů ve III. a IV. funkční třídě podle NYHA i na nemocné ve funkční třídě II, tedy na nemocné mírně symptomatické, s relativně dobře zachovanou zátěžovou kapacitou. Dalším kladem studie EARLY je to, že dále přispěla k lepšímu porozumění etiopatogenezi plicní arteriální hypertenze a k rozhodování lékařů při její léčbě a ukázala potřebu časné intervence. Podle vedoucích řešitelů studie EARLY prof. Géralda Simonneaua a prof. l. J. Rubina je nyní zřejmé, že léčba plicní arteriální hypertenze je dosud většinou zahajována příliš pozdě a že při časnější diagnostice a léčbě je možné zpomalit její progresi již v raných stadiích. V diskusi na symposiu v rámci vídeňského kongresu bylo zdůrazněno zejména to, že na PAH je nutno myslet častěji (při každé jinak nevysvětlitelné dušnosti), nemocné s plicní arteriální hypertenzí aktivně vyhledávat a nemoc co nejdříve diagnostikovat a začít léčit. Časnou diagnostiku umožňují dnes suverénní vyšetřovací metody – vedle ECHO (morfologické změny nemusejí být vyjádřeny) i laboratorní postupy a vyšetření hemodynamické (gradient na trikuspidální chlopni) plus plicní (difuzní kapacita pro CO – nemocný dýchá normálně, ale má problémy s transportem kyslíku přes membrány). To vše slouží k poznání choroby v co nejčasnějším stadiu, kdy je také největší naděje na úspěšnější léčbu. Podávání bosentanu pacientům funkční třídy II vede k významné redukci plicní cévní rezistence, navozuje trend ke zlepšení zátěžové kapacity a prodlužuje dobu do klinického zhoršení, což znamená oddálení progrese onemocnění. Účinky kombinace bosentanu a sildenafilu Multicentrická nezaslepená nekomparativní prospektivní studie COMPASS-1 byla první klinickou studií zjišťující detailně kardiopulmonální hemodynamické efekty kombinované léčby PAH bosentanem a sildenafilem. Zjistila již za 60 minut poté, co byl k bosentanu přidán sildenafil, statisticky významné zlepšení parametrů hemodynamiky, včetně vysoce významné redukce střední hodnoty plicní cévní rezistence (-15,2 %; p < 0,0001) a střední hodnoty celkové plicní rezistence (-13,3 %; p < 0,0001). Kombinace byla velmi dobře tolerována a prokázala, že současná léčba dvěma preparáty s odlišnými mechanismy účinku může přinést pacientům s plicní arteriální hypertenzí synergický efekt. Bosentan může pomoci u chronické tromboembolické plicní hypertenze Studie BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronic Thromboembolic pulmonary hypertension) vycházela z hypotézy, že při chronické tromboembolické plicní hypertenzi dochází ke zvýšení počtu a aktivity receptorů ETB, což by mělo být možno duálním antagonistou endotelinových receptorů bosentanem ovlivnit. Šlo o dvojitě slepou randomizovanou placebem kontrolovanou paralelně uspořádanou studii fáze III, v níž bosentan u pacientů s neoperovatelnou chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí významně zlepšil kardiopulmonální hemodynamické parametry včetně plicní cévní rezistence a srdečního indexu. Léčka dětí s idiopatickou a familiární PAH Účinnost a bezpečnost nové formule bosentanu pro užití u dětských pacientů s idiopatickou a familiární plicní arteriální hypertenzí byly testovány v nezaslepené jednoramenné studii fáze III FUTURE (FormUlation of BosenTan in pUlmonary arterial hypeRtEnsion), do níž bylo zařazeno celkem 36 dětských pacientů ve věku 2 až 11 let se stabilní idiopatickou či familiární plicní arteriální hypertenzí funkční třídy II nebo III v jedenácti centrech sedmi zemí. Cílem studie bylo charakterizovat profil farmakokinetiky léku. Výsledky ukázaly, že lék je dobře tolerován a má u dětí obdobný profil bezpečnosti jako u dospělých pacientů. Dlouhodobá bezpečnost a účinnost léku budou nyní sledovány v pokračovací studii FUTURE-2. Jak diagnostikovat a léčit PAH dnes a zítra Závěry čtyř studií věnovaných plicní arteriální hypertenzi a prezentovaných během evropského kardiologického kongresu ve Vídni tedy přinesly: * důkazy pro léčbu středně symptomatické fáze choroby II; * důkazy pro účinnost monoterapie i kombinační léčby; * důkazy pro možnost zlepšení hemodynamiky u neoperovatelných pacientů s CTEPH; * důkazy pro léčbu dětských pacientů. Ukázaly též, že má-li se vyhledávání a léčba pacientů s plicní arteriální hypertenzí zásadním způsobem zlepšit, je nutné – ve vzájemné součinnosti a interdisciplinární spolupráci kardiologů, pneumologů, internistů, pediatrů, revmatologů, imunologů, gastroenterologů, infekcionistů a především všeobecných lékařů – zlepšit screening postižených a zajistit co nejčasnější diagnostiku a na ni navazující léčbu, v níž by se díky moderní farmakoterapii měl (při snižování potřeby transplantací) prodlužovat a zkvalitňovat život nemocných. I když neléčená plicní arteriální hypertenze je rychle smrtícím onemocněním, znalost patofyziologických mechanismů, klinických projevů a vývoje onemocnění plicní arteriální hypertenze a dostupnost moderních diagnostických a léčebných metod ji proměnily v chorobu, jež je dlouhodobě dobře kontrolovatelná na ambulantní bázi. Výsledky uvedených studií i zkušenosti z běžné klinické praxe potvrzují, že podávání bosentanu pacientům s plicní arteriální hypertenzí přináší: - zlepšení hemodynamiky, tolerance zátěže, funkční třídy a kvality života; - echokardiograficky prokázané zlepšení funkce pravé a levé komory srdeční a pozitivní efekt na srdeční remodelaci; - prodloužení doby do klinického zhoršení; - možnost redukce dávky až vysazení prostanoidů. Dnes již je zřejmé, že s léčbou je třeba začít co nejdříve a nesoustřeďovat se při ní pouze na krátkodobé symptomatické zlepšení, ale také na dlouhodobé ovlivnění klinických symptomů, kontroly onemocnění (hemodynamických parametrů i tolerance zátěže), kvality života a délky přežívání. A právě tento požadavek splňuje duální inhibice endotelinových receptorů prostřednictvím bosentanu. Jak ukázaly provedené studie, platí to při idiopatické plicní arteriální hypertenzi, ale i při hypertenzi spojené s dalšími onemocněními. Symptomatické zlepšení je nejen trvalé, ale navíc se transformuje do dlouhodobého zlepšení objektivního stavu se stabilizací funkční zdatnosti. Odhad přežívání v dlouhodobých follow up studiích s bosentanem u idiopatické plicní arteriální hypertenze je 96,4 versus očekávaných 69,2 % (1 rok), 88,5 versus 57,3 % (2 roky) a 85,6 versus 48,2 % (3 roky). V optimalizaci léčby navíc pravděpodobně sehrají významnou roli kombinace bosentanu s dalšími léky s odlišnými mechanismy účinku, což by umožnilo zasáhnout současně více patogenetických mechanismů onemocnění.

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 27/2007, strana A3

Zdroj: