Pětileté výsledky studie ACCORD - směs přínosů a rizik
Tento rozsáhlý výzkumný projekt byl navržen s cílem ověřit, zda kardiovaskulární riziko u pacientů s diabetem druhého typu může být sníženo jednou z následujících léčebných strategií: intenzivním snížením glykémií k normě s cílovou hodnotou glykovaného hemoglobinu HbA1c < 6,0%, intenzivní léčbou arteriální hypertenze s cílovou hodnotou krevního tlaku < 120/80 mm Hg nebo kombinovanou léčbou dyslipidémie pomocí statinu a fibrátu.
Tyto tři léčebné strategie byly srovnávány se standardními postupy, které zahrnovaly méně razantní léčbu hyperglykémií s cílovými hodnotami HbA1c 7,0 až 7,9 %, méně intenzivní léčbu hypertenze s cílovou hodnotou krevního tlaku < 140/90 mm Hg a v lipidové větvi byla jako standardní léčba podávána monoterapie statinem. Primárním hodnoceným parametrem byla kardiovaskulární mortalita spolu s výskytem nefatálního infarktu myokardu a nefatální akutní cévní mozkové příhody. Sekundární parametry zahrnovaly celkovou mortalitu a výskyt mikrovaskulárních diabetických komplikací (zejména očních, renálních a neurologických).
Do studie byla zařazena vysoce riziková populace pacientů středního a vyššího věku obou pohlaví, s potvrzeným diabetem druhého typu (v průměru trval deset let a nebyl uspokojivě kompenzován), s anamnézou kardiovaskulárního onemocnění a přítomností alespoň dvou rizikových faktorů pro kardiovaskulární onemocnění (obezita, kouření, hypertenze, dyslipidémie).
Do studie bylo zařazeno 10 251 účastníků, jejichž průměrný věk byl 62 let, průměrná doba trvání diabetu necelých deset let, dvě třetiny účastníků byli muži.
Výsledky této průlomové studie byly překvapivé - jedna její část byla v únoru 2008, tj. po 3,5 letech trvání, předčasně ukončena z bezpečnostních důvodů. Zjistilo se totiž, že ve větvi s intenzivní léčbou hyperglykémie a cílovou hodnotou glykovaného hemoglobinu HbA1c pod 6,0 % byla pozorována statisticky významně vyšší incidence úmrtí oproti standardně léčené skupině pacientů. Intenzivní léčba hyperglykémie byla také spojena s významně vyšším výskytem hypoglykémií vyžadujících asistenci, s váhovým přírůstkem více než 10 kg a s retencí tekutin.
Mezi oběma skupinami nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v kompozitním výskytu nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody a úmrtí z kardiovaskulární příčiny. Osoby z intenzivně léčené skupiny byly proto po 3,5 letech převedeny do standardní léčebné větve s cílovou hodnotou HbA1c 7,0 až 7,9 % a nadále sledovány po celé původně naplánované období, tedy dalších 1,5 roku. Výsledky této části studie byly vyhodnoceny a diskutovány právě na 70. kongresu ADA.
Zjistilo se, že u této skupiny pacientů (původně intenzivně léčených) nedošlo ke snížení rizika kardiovaskulárního onemocnění, obě léčebné skupiny se nelišily ani v celkových parametrech, jako progrese renálního selhání, významná ztráta zraku nebo výskyt pokročilé periferní neuropatie. Byla však pozorována klinicky významná zlepšení v mikrovaskulárních parametrech - konkrétně došlo k poklesu incidence albuminurie, nižšímu výskytu extrakce katarakty, lepší výsledky byly prokázány i v hodnocení ostrosti zraku a neurologických testech.
"Pacienti, u nichž se vyvine makroalbuminurie, mají sklon k rozvoji renálního selhání a kardiovaskulárních komplikací," komentuje tyto výsledky Faramarz Ismail-Beigi, MD, PhD, z Case Western Reserve University, hlavní investigátor této části studie, jenž dále uvádí: "Ačkoli je ostrost zraku značně subjektivní příznak, lze vyvodit, že intenzivní léčba hyperglykémie může zabránit poškození zraku." Tato fakta jsou podpořena substudií, která je součástí projektu ACCORD, sledující progresi diabetické retinopatie pomocí retinální fotografie (identifikující změny krevních cév) nebo potřeby laserové operace či vitrektomie. Bylo prokázáno, že jak ve větvi zaměřené na intenzivní léčbu hyperglykémie, tak u skupiny pacientů léčených statinem plus fibrátem dochází k významně pomalejší progresi diabetické retinopatie oproti standardní léčbě. Intenzivní léčba hypertenze tento parametr neovlivnila. Intenzivní kontrola glykémie vedla k poklesu progrese diabetické retinopatie během čtyř let o třetinu (z 10,4 % na 7,3 %).
Účastníci v intenzivně léčené skupině měli v průměru hodnotu glykovaného hemoglobinu 6,4 %, ve standardní větvi v průměru 7,5 procenta. Kombinovaná hypolipidemická terapie fenofibrátem plus simvastatinem v průběhu čtyř let rovněž snížila progresi retinopatie o zhruba třetinu (z 10,2 % na 6,5 %). Výsledky této substudie jsou významné v tom, že žádné z předchozích klinických hodnocení neprokázalo podobný účinek kombinované hypolipidemické terapie ve smyslu zpomalení progrese diabetické retinopatie. Na rozdíl od předpokladů však nebyl prokázán rozdíl v progresi diabetické retinopatie u pacientů ve větvi s intenzivní antihypertenzní léčbou.
Kombinovaná lipidová léčba statinem a fibrátem sice nesnížila celkové kardiovaskulární riziko, avšak z výsledků vyplynulo, že z ní může profitovat definovaná podskupina pacientů. Výsledky subpopulace pacientů s vysokou koncentrací triglyceridů a nízkou koncentrací HDL cholesterolu, jichž bylo v lipidové větvi studie ACCORD okolo 15 %, prokázaly pokles kardiovaskulárních nežádoucích příhod o třetinu.
"Tyto výsledky jsou podpořeny závěry dalších klinických studií, nejde tedy o izolované pozorování," dodává Dr. Henry Ginsberg, ředitel Irving Institute for Clinical and Translational Research na univerzitě v Columbii.
Pohlavní odlišnosti v odpovědi na léčbu
Další analýzou podskupin bylo zjištěno, že ženy odpovídaly na intenzivní hypolipidemickou léčbu odlišně od mužů. Ačkoli u mužů bylo pozorováno snížení kardiovaskulárních příhod o 20 %, u žen došlo naopak ke zvýšení jejich výskytu o 38 procent. Při hodnocení statistické významnosti se však zjistilo, že údaje získané od mužů jsou podpořeny silnějšími důkazy o přínosech této léčby, zatímco údaje od žen nejsou tak přesvědčivé a měly by být předmětem dalšího výzkumu.
Při hodnocení intenzivní léčby hypertenze oproti standardnímu postupu se rovněž podařilo získat zajímavé výsledky. K celkovému snížení kardiovaskulárního rizika v intenzivně léčené skupině sice nedošlo, avšak byl pozorován statisticky významný pokles v incidenci cévních mozkových příhod, konkrétně o 41 procent. Tento parametr však nebyl primárním cílovým parametrem studie ACCORD a vzhledem k tomu, že celkový výskyt cévních mozkových příhod byl v této studii nízký, zkoušející lékaři váhají se všeobecným doporučením strategie razantního snížení krevního tlaku k této hodnotě bez dalšího ověření v klinické studii.
Závěrem lze tedy konstatovat, že přes počáteční rozpaky, které se vyskytly zejména v předčasně ukončené větvi studie ACCORD, tato studie přinesla i řadu pozitivních poznatků. Ačkoli se nepotvrdilo celkové snížení kardiovaskulárního rizika, bylo prokázáno zejména příznivé ovlivnění mikrovaskulárních komplikací diabetu.
Studii ACCORD byla na 70. kongresu ADA z pochopitelných důvodů věnována velká pozornost. Po interpretaci dalších analýz se naskýtá řada otázek k diskusi, včetně toho, jakou cílovou koncentraci glykovaného hemoglobinu u této vysoce rizikové populace zvolit. Bylo zdůrazněno, že léčba musí být cílena na pacienta a klinické výstupy, nikoli na pouhé ovlivnění rizikových faktorů, a že musí být vedena přísně individuálně, za pečlivého zhodnocení poměru přínosů a rizik pro každého jednotlivce. Pozorované benefity spojené s intenzivní léčbou musejí vždy vyvážit její případná rizika.
Ve vztahu k obvyklému hodnocení laboratorních výsledků diabetu v ČR ještě upozorňujeme, že jednotky, v nichž je ve studii ACCORD uváděn glykovaný hemoglobin (DCCT), se liší od jednotek IFCC, běžně užívaných v ČR. Například hodnota 7,0 % podle DCCT odpovídá 5,3 % podle IFCC, obdobně 6,0 % DCCT odpovídá 4,5 % IFCC, jak upozornila již před dvěma lety v editorialu hodnotícím studii ACCORD (v časopisu Remedia) prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc.
Zdroj: Medical Tribune