Pět otevřených sledování antidepresiva Cipralex

Postmarketingová sledování (naturalistické postmarketingové studie, nověji neintervenční studie, NIS) organizují výrobci léčiv u nových nebo stávajících farmak. Typickou situací je také NIS na začátku používání léku u nové skupiny pacientů, v nové indikaci, při zavádění nové lékové formy apod.

Hlavním cílem těchto sledování je získání dat o účinnosti a snášenlivosti přípravku v běžné léčebné praxi. Tyto projekty umožňují lékařům seznámit se s klinickým profilem nového přípravku a získat první zkušenosti s jeho užíváním u pacientů ve vlastní ambulantní nebo nemocniční praxi. Každý lékař zapojený do NIS je nejprve seznámen s platným Souhrnem údajů o přípravku (Summary of product Characteristics, SPC) a dále s protokolem, případně dalšími dokumenty studie.

U pacienta zařazeného do programu lékař postupuje v souladu se SPC daného léčiva a dále podle své běžné léčebné praxe. To znamená, že pacient je zván na kontrolní návštěvy v obvyklých termínech a je podrobován jen takovým vyšetřením a léčebným postupům, která lékař obvykle u svých pacientů provádí.

Lékař při každé kontrole zaznamenává klinickou změnu a případné nežádoucí účinky do jednoduchého formuláře. Vzhledem k rozsáhlosti a charakteru těchto sledování může docházet k chybám ve vyplňování záznamů a hodnota získaných dat může být problematická. Ne všichni výrobci výsledky sledování publikují, v nejlepším případě jsou nálezy ze sledování prezentovány na lokálních odborných akcích.

Nicméně existují výjimky, tedy otevřená sledování, která přinesou velmi cenné informace, a to i přes všechny metodické limitace spojené s tímto charakterem sběru dat. Úspěšnost v tomto směru závisí na několika faktorech. V první řadě se jedná o vlastní záměr sponzora, jehož cílem může, ale také nemusí být metodicky kvalitní sledování účinnosti a snášenlivosti přípravku.

Výrobce by si v rámci přípravy sledování měl pokládat nové a z praktického hlediska zajímavé otázky, jež by na základě nasbíraných dat měly být zodpovězeny. Dalším krokem k úspěchu je "výzkumná" motivace lékařů, kteří se na sběru dat podílejí. V řadě případů je tato motivace dána pouze finanční odměnou za práci se sběrem dat spojenou anebo přátelskými vztahy s reprezentantem firmy. Posledním faktorem je pak postoj sponzora k nasbíraným datům a pečlivost v jejich zpracování pomocí vhodných statistických a analytických nástrojů.

V případě, že je postmarketingové sledování provedeno správně, může přinést velmi zajímavá a medicínsky relevantní data hned ze dvou oblastí. První se týká zvyklostí lékařů v daném regionu, klinického vedení pacientů v rámci daného diagnostického okruhu a používané léčby.

Druhou oblastí jsou pak informace o vlastním působení léku, jeho účinnosti a nežádoucích účincích. Hlavní výhodou kvalitně nasbíraných dat je pak jejich objem. Charakter sledování a jejich finanční podpora výrobcem umožňuje práci s velkými soubory sledovaných pacientů.

Příkladem postmarketingových studií, které přinesly velmi zajímavá data, je série pěti sledování antidepresiva escitalopram (Cipralex). Studie byly organizovány originálním výrobcem (Lundbeck Česká republika s. r. o.) mezi lety 2003 a 2007.

Escitalopram je moderní antidepresivum, které se od léků skupiny SSRI (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu) odlišuje potenciací zpětného vychytávání serotoninu alosterickou modulací transportéru pro serotonin (Sanchez, et al. 2004). V letošním roce byla provedena sdružená (poolovaná) analýza všech pěti postmarketingových sledování. Do této analýzy bylo zařazeno celkem 27 183 pacientů. Cílem sdělení je představit a komentovat některé zajímavé výsledky z této analýzy.

Charakter a organizace sledování antidepresiva Cipralex a sběr dat

Postmarketingová sledování escitalopramu byla otevřená a flexibilní jak v dávkování, tak v časech jednotlivých kontrolních vizit. Sledování nebyla zaměřena na jednu konkrétní diagnózu, ale vstupním kritériem pro všechny studie byla jakákoli indikace pro terapii escitalopramem.

V průběhu léčení bylo doporučeno postupně redukovat anxiolytickou psychofarmakologickou terapii. Všechna sledování začínala vstupní vizitou, která byla následována dvěma až čtyřmi kontrolními vizitami, nejdelší ze sledování trvalo šest měsíců. Vlastní sběr dat probíhal v 71,2 % případů u lékařů specialistů (psychiatři a neurologové), všeobecní lékaři zařadili 27,4 % osob a jen malou část léčili zástupci jiných specializací.

Hodnotící lékaři byli před zahájením každého ze sledování seznámeni s protokolem, indikacemi a klinickými vlastnostmi escitalopramu. Hodnotitelé byli rovněž seznámeni formou specializovaných přednášek s diagnostickými kritérii, léčbou a pravidly klinického vedení nemocných s depresivní poruchou a onemocněními z oblasti úzkostných a neurotických poruch. Dále byl proveden praktický zácvik použití škály Clinical Global Impression (CGI), která byla hlavním nástrojem pro hodnocení léčebné efektivity. Tato škála je založena na dvou hlavních sedmibodových položkách, Závažnost onemocnění a Globální zlepšení.

Ve sledováních v letech 2005, 2006 a 2007 byl dále hodnocen údaj o prvním zlepšení stavu. Jedná se o subjektivní údaj pacienta, jímž odpovídal na strukturovaný dotaz hodnotícího lékaře, kdy pocítil první zlepšení po nasazení escitalopramu. Parametry bezpečnosti byly hodnoceny na základě hlášených nežádoucích účinků a závažných nežádoucích účinků s použitím dat ze všech sledování.

Pacienti zařazení do sledování

Do všech sledování bylo zařazeno celkem 27 183 pacientů. Nejčastěji se vyskytující indikací pro nasazení escitalopramu byla deprese (celkem 37,1 %) zahrnující jak depresivní fázi (F32), tak periodickou depresivní porucha (F33). Druhou skupinou podle četnosti (celkem 28,7 %) představovali pacienti s úzkostnými a neurotickými poruchami (F40 až F49).

Toto diagnostické rozložení odpovídá hlavním indikačním oblastem pro escitalopram. Zajímavým zjištěním je, že takřka u jedné třetiny případů byla popsána komorbidita, tedy více nežli jedna psychiatrická diagnóza (většinou deprese a neurotické porucha). Celkem 70 % celého souboru tvořily ženy, což rovněž odpovídá prevalenci afektivních poruch v populaci. Průměrný věk pacientů byl 50 let (s.d. = 15,37). Takřka 18 % pak tvořili nemocní nad 65 let. Vzhledem ke klinické závažnosti terapie antidepresivy ve vyšším věku byly některé parametry bezpečnosti a účinnosti porovnány mezi mladšími a staršími léčenými pacienty.

Kdy si lékaři zvou pacienty na kontrolní návštěvu?

Sledování byla flexibilní v době, kdy pacienti měli po nasazení escitalopramu přijít na kontrolu. Údaje o době, kdy byli pacienti na jednotlivé kontroly zváni, tedy představují zajímavou informaci o klinickém postoji lékařů. Druhá návštěva lékaře po nasazení escitalopramu se nejčastěji realizovala po 14 dnech, třetí návštěva následovala přibližně po jednom měsíci. Na čtvrtou návštěvu přicházeli pacienti po dvou a půl až třech měsících od zahájení léčby.

Z pohledu správného klinického vedení pacienta je kontrola po dvou týdnech od nasazení nového antidepresiva možná za předpokladu, že pacient má možnost lékaře kontaktovat (např. telefonicky) i dříve. Jedná se především o poskytnutí konzultace v souvislosti s možnými nežádoucími účinky, které se mohou vyskytnout v prvním týdnu po nasazení. Časování dalších kontrol lze považovat za adekvátní.

Jak lékaři v ambulantních podmínkách dávkují Cipralex

Při vstupu do sledování byla průměrná počáteční dávka 8,8 (s.d. = 3,0) mg. Nejčastěji podávanou dávkou u všech pacientů nezávisle na pořadí vizity a věku bylo 10 mg. Průměrná počáteční dávka i dávka na konci sledování byla mírně nižší (asi o 0,1 mg) u starších osob. Podle doporučení výrobce a zkušeností z klinických studií může být escitalopram dávkován 5, 10 nebo 20 mg.

Vzhledem k příznivému bezpečnostnímu profilu escitalopramu obecně platí, že titrace přes 5 mg na počátku není u všech indikací nezbytná (ale není chybou). Nález z těchto sledování svědčí pro to, že lékaři v Čechách někdy začínají 5mg dávkou. Dále pak již dávkování plně odpovídá.

U osob ve vyšším věku lékaři častěji začínají redukovanou dávkou a mírně nižšího dávkování se pak drží u osob nad 65 let během celého sledování. Vzhledem k nízkému riziku lékových interakcí a celkové šetrnosti escitalopramu je otázka, zde je u osob ve vyšším věku nezbytné dávku redukovat. Zjištěný trend je dán obecně vyšší opatrností v dávkování v léčbě seniorů nežli vlastnostmi escitalopramu jako takového.

Změna psychopatologie během léčby Cipralexem

V souladu se sérií kontrolovaných klinických studií i v tomto sledování vedlo podávání escitalopramu během sledovaného období k poklesu závažnosti psychopatologie. Hodnota CGI se nezávisle na diagnostické skupině snížila z původní průměrné hodnoty 3,9 sedmibodové položky Závažnost onemocnění CGI na 1,6 bodu po konci sledování (viz graf).

Na grafu je patrný sestupný trend míry intenzity potíží v celém souboru na sedmibodové škále. Jednotlivé hodnoty této položky odpovídají: 1 - Normální, nejeví se býti nemocen, 2 - Hraniční známky duševní nemoci, 3 - Mírné příznaky duševní nemoci, 4 - Středně silně nemocen, 5 - Zcela zřetelně nemocen, 6 - Silně vyjádřené známky nemoci, 7 - Patří mezi nemocné se zcela extrémně výraznými příznaky. Podobný vývoj pak byl demonstrován i na položce Globální zlepšení CGI.

Tato položka zaznamenává zlepšení oproti vstupní kontrole. V první kontrole bylo zlepšení na této škále hodnoceno průměrnou hodnotou 3 (nepatrně zlepšen), na konci sledování (ve čtvrté kontrole) byla průměrná nejčastější hodnota zlepšení rovna 1 (velmi výrazně zlepšen).

Kdy pacienti subjektivně pocítili první zlepšení

Zajímavé nálezy přineslo vyhodnocení subjektivního údaje od pacientů, kteří odpovídali na otázku ošetřujícího lékaře, kdy pocítili první zlepšení stavu. Nejčastější uváděný údaj prvního pociťovaného zlepšení (modus) byl 10. den od zahájení léčby escitalopramem a průměrná hodnota byla 14. den. Celkem 67,5 % osob pocítilo první zlepšení v průběhu prvních dvou týdnů a takřka všichni (96,6 %) referovali o zlepšení v průběhu prvního měsíce.

Tyto údaje jsou velmi zajímavé z pohledu kontrolovaných klinických studií. Escitalopram srovnávaný s mateřskou látkou citalopramem v těchto studiích vykazoval u deprese nejen větší účinnost, ale také rychlejší nástup (Lepola, et al. 2004).

Od placeba se escitalopram začal signifikantně lišit již po prvním týdnu a citalopram až po šesti týdnech. Údaje prvního subjektivního zlepšení v českých sledováních jsou tedy ve shodě s daty z kontrolovaných studií.

Účinek Cipralexu u starších pacientů

Afektivní poruchy se vyskytují často u osob ve vyšším věku. Depresivní porucha se u seniorů vyskytuje ve 14 % (Sonnenberg, et al. 2003). Poslední analýzy pak ukazují, že s věkem výrazně stoupá preskripce antidepresiv. Ve vyšším věku rovněž stoupá pravděpodobnost somatických komorbidních potíží a riziko interakcí mezi psychofarmaky a dalšími léky, které nemocný užívá.

Klinické studie u seniorů jsou navíc výrazně složitější nežli v nižších věkových skupinách a je jich nedostatek. Údaje o účinnosti a bezpečnosti antidepresiv specificky ve vyšších věkových skupinách lze tedy považovat za mimořádně cenné. Unikátní velikost spojeného souboru z pěti postmarketingových sledování umožnila řadu analýz zaměřených právě na efekt escitalopramu ve vyšších věkových skupinách. Pro tuto analýzu byly zvoleny hned dvě věkové hranice

Pokračování na str. B5

a byli porovnáváni nemocní nad 50 let (celkem 13 813 pacientů) a nad 65 let (4 808 pacientů) se skupinami mladšími 50 a 65 let.

Vyjma výše zmíněného mírně nižšího dávkování escitalopramu u těchto nemocných bylo dále zjištěno, že klinický efekt hodnocený jako rozdíl v Závažnosti onemocnění podle CGI mezi vstupem a koncem sledování je mírně nižší u osob nad 50 i nad 65 let ve srovnání s pacienty pod 49, resp. 64 roky. Ačkoli byl tento rozdíl statisticky signifikantní, reálně šlo o rozdíl odpovídající jedné až dvěma desetinám této sedmibodové škály.

První subjektivní zlepšení bylo staršími nemocnými pociťováno o jeden až dva dny později. Oba nálezy jsou v souladu s klinickou zkušeností, že terapie afektivních poruch u osob ve vyšším věku je složitější a s mírně oddáleným nástupem účinku (Taylor, Doraiswamy 2004).

Největší překvapení však přineslo hodnocení nežádoucích účinků. Nežádoucí účinky se v celém souboru vyskytovaly u 8,3 % léčených, což je ve shodě s kontrolovanými studiemi. Nečekaným nálezem však bylo zjištění, že v populaci osob starších (podle obou zvolených hranic, tedy nad 50 a 65 let) byl výskyt nežádoucích účinků o cca 1,5 % nižší nežli u osob mladších.

Nález lze vysvětlit tím, že escitalopram postrádá anticholinergní, antihistaminergní a antiadrenergní působení (Sanchez, et al. 2004), tedy příčiny vedlejších účinků, na které s věkem výrazně stoupá citlivost. Současně je jistě možné, že lékaři v běžné praxi mohou méně často somatické stesky svých starších pacientů přičítat podávanému léku. V neposlední řadě je však také možné, že escitalopram pozitivně ovlivňuje pocit somatického zdraví. Tomuto předpokladu se pak věnovala další z analýz provedených v rámci tohoto sledování.

Výskyt somatických potíží a vliv léčby Cipralexem

Postmarketingové sledování z roku 2006 bylo zaměřeno na rozvoj somatických potíží v souvislosti s depresí nebo úzkostnou poruchou. Konkrétně pak ve vstupní vizitě lékař hodnotil, zda podle jeho názoru došlo k rozvoji nebo zhoršení somatických potíží v návaznosti na vznik psychických symptomů, pro něž indikuje escitalopram. Na konci sledování bylo dále hodnoceno, jak se tyto potíže změnily během léčby. Velikost tohoto souboru byla 4 488 osob.

Překvapivým zjištěním byl vysoký výskyt (cca 80 %) tělesných potíží ve všech věkových skupinách. U osob ve věku 50 let a více se somatické potíže v souvislosti s depresí nebo úzkostnou poruchou vyskytovaly častěji (80,7 % případů) nežli u osob mladších (76,5 % případů, χ2 = 10,84; p < 0,001). Podobně u pacientů ve věku 65 let a více byly mírně častější (81,9 %) nežli u mladších (78,2 %, χ2 = 6,58; p = 0,010).

Z hlediska jednotlivých domén somatických potíží se ve vyšších věkových skupinách vyskytovaly častěji především bolesti, poruchy hybnosti a kardiovaskulární potíže. Překvapivě méně často byly popisovány potíže trávicí u osob nad 50 a nad 65 let. Po terapii escitalopramem pak došlo ke snížení četnosti výskytu těchto potíží (viz tab.).

Rovněž tento nález je v souladu s literárními údaji, které potvrzují klinickou efektivitu antidepresiv (Greden 2009) včetně escitalopramu (Jann, Slade 2007) na bolest a somatické potíže vůbec. Nález vysoké asociace mezi afektivními poruchami a bolestí (Demyttenaere, et al. 2010), gastrointestinálními (Quick, et al. 2010) a dalšími somatickými symptomy je plně v souladu s recentními údaji. Lékaři by si toho měli být plně vědomi a zohlednit vztah mezi afektivními poruchami a somatickými potížemi v diagnostickém i léčebném procesu.

Role předchozích psychosociálních stresorů v rozvoji afektivních poruch

Postmarketingové sledování u escitalopramu z roku 2007 hodnotilo rovněž vliv stresových událostí na rozvoj léčených afektivních potíží. Z výzkumného hlediska se jedná o mimořádně zajímavou oblast. Deprese i úzkostné poruchy dnes vnímáme jako onemocnění vzniklá v důsledku interakce mezi zátěžovými faktory z prostředí (psychosociální stresory) a individuální dispozicí jedince ke vzniku těchto poruch (geny, perinatální faktory apod.).

Sledování využilo modifikovaný dotazník retrospektivního hodnocení stresových životních událostí (Caspi, et al. 1996), pomocí něhož byla hodnocena přítomnost nebo nepřítomnost stresových událostí v období předchozích pěti let v několika oblastech (Problémy se zaměstnáním, Finanční problémy, Problémy spojené s bydlením, Zdravotní problémy, Problémy v partnerských vztazích).

Bylo zjištěno, že u osob ve vyšším věku (nad 65 let) rozvoji afektivních potíží častěji předcházejí stresory z oblasti bydlení a zdravotních problémů. Naopak méně často předcházel stres spojený se zaměstnáním, partnerskými vztahy a velmi překvapivě také s problémy finančními. V dalších analýzách nebyla nalezena souvislost mezi psychosociální zátěží v předchorobí a odpovědí na léčbu (rozdíl počátečního a konečného CGI).

Nálezy z těchto analýz zaprvé potvrzují nutnost zahrnout do klinické intervence u afektivních poruch také hodnocení zátěžových situací, které předcházely rozvoji potíží. Skutečnost, že předcházející stresové události nebyly spojeny s negativním ani pozitivním prediktivním vlivem na účinnost léčby, potvrzuje efektivitu escitalopramu (a pravděpodobně i dalších antidepresiv) u afektivních poruch nezávisle na přítomnosti reaktivní komponenty.

Užívání anxiolytik jako přidružené medikace

Antidepresiva jsou dnes považována za léky první volby jak u deprese, tak u úzkostných a neurotických poruch. Anxiolytika, především benzodiazepiny, je naopak vhodné vnímat jako léky, které působí pouze symptomaticky, fakticky poruchu tedy neléčí a jsou spojena s řadou známých rizik (závislost, rozvoj tolerance, sedace a další). Pro své anticholinergní působení jsou anxiolytika zvláště nevhodná u osob ve vyšším věku.

Vcelku milým překvapením byla preskripce anxiolytik jako přidružené medikace k escitalopramu "pouze" ve 35 % všech zařazených pacientů. Méně příznivé je však to, že zastoupení pacientů užívajících anxiolytika bylo stejné u mladších i starších osob.

U osob ve vyšším věku bychom anxiolytika měli předepisovat skutečně jen výjimečně. Specialisté z oboru psychiatrie a neurologie pak předepisovali anxiolytika méně často (ve 33,8 % léčených) nežli všeobecní lékaři (38,6 %). Zjištění z této oblasti potvrzují nutnost další edukace lékařů v problematice anxiolytik.

Závěr

Pět postmarketingových sledování escitalopramu na celkovém počtu 27 183 pacientů přineslo zajímavá data jak o klinických zvyklostech lékařů, tak o vlastním působení escitalopramu. Ukázalo se, že specialisté i všeobecní lékaři léčí pomocí antidepresiv podle současných doporučení. Léčba escitalopramem prokázala účinnost v heterogenní skupině nemocných s afektivními poruchami a byla spojena jen s malým počtem nežádoucích účinků.

Cipralex byl dobře tolerován i pacienty staršími, a nežádoucí účinky byly u seniorů popisovány dokonce méně často nežli u mladších. Potvrdilo se, že afektivní poruchy jsou spojeny s rozvojem nebo zhoršením somatických potíží, jež se zmírňují v souvislosti s antidepresivní léčbou.

K léčbě pacientů byl využíván výhradně originální přípravek Cipralex (Lundbeck), a zjištění se tedy nemusejí vztahovat k jiným léčivům s obsahem účinné látky escitalopram. Více nežli třetina léčených užívala přídatnou terapii benzodiazepiny. Především ve vyšších věkových skupinách by měla být tato anxiolytika používána méně často.

Dedikace: Sběr i analýza dat byla podpořena firmou Lundbeck Česká republika s. r. o. Statistické zpracování dat provedla firma QED Group a. s. Autor děkuje všem lékařům, kteří se podíleli na sběru dat v pěti otevřených sledováních. 

Literatura k dispozici u autora

Zdroj: Medical Tribune