Perspektivy farmakoterapie diabetu 2. typu

Diabetes mellitus byl přijat jako závažný problém, jejž je třeba řešit. Přímým důsledkem jsou investice do vývoje nové farmakoterapie, které nyní přinášejí další a další nadějné výsledky. Již v současnosti se nabízejí stovky možných kombinací antidiabetických léků, a jak to tak vypadá, v brzké budoucnosti jich budou tisíce. Což je dobrá zpráva.

Ta špatná zpráva je, že se bohužel zdá, že pro tak nepřeberné množství kombinací farmak bude na jedné straně dosti pacientů, na straně druhé nedostatek validních klinických studií, které by ukázaly výhodnost či nevýhodnost jednotlivých léčebných režimů.

Nicméně, zatím se vše jeví tak, že pravý třesk ve farmakoterapii diabetu nás ještě čeká. Jestli bude zásadním posunem v kvalitě léčby, nebo nebude, to se ještě uvidí. Pokusím se uvést krátký přehled nových léků, které jsou již vyrobeny, odzkoušeny v experimentu a do jisté míry i v klinice.

V současnosti se zdá, že inkretinová léčba se nezadržitelně posouvá na druhé místo po metforminu. První metaanalýzy klinických studií prokazují snížení kardiovaskulárního rizika až o 20 % (!!!). Není to však konečné stadium využití vlastností GLP‑1. Byly vyvinuty chimérické peptidy, jež jsou zčásti tvořeny molekulou glukagonu (inhibuje receptor pro glukagon) a zčásti molekulou GLP‑1 (agonista receptoru pro GLP‑1). Výsledná látka je smíšený agonista receptoru pro GLP‑1 a antagonista receptoru pro glukagon. Výsledky v pokusu skvělé. Pokud bude vývoj dokončen, myslím, že budou léky průlomovými.

Další možností využití efektu GLP‑1 jsou nepeptidové molekuly se schopností stimulovat přímo receptor pro GLP‑1 – agonisté receptoru pro GLP‑1 s možností perorálního podání. Efekt těchto léků bude shodný s peptidovými agonisty receptoru pro GLP‑1 (exenatid, liraglutid, lixisenatid), ale nebudou se muset podávat parenterálně.

Velká pozornost je věnována jednomu z klíčových enzymů metabolismu glukózy – glukokináze. Alosterické aktivátory enzymu glukokinázy snižují glykémii, při které je aktivována sekrece inzulinu. Další cestou je využití možnosti inhibovat vazbu glukokinázy na inhibiční protein.

Po objevu stresu se vyrojilo hodně teorií o tom, jaké všechny nemoci vyvolávají kortikoidy. Mezi jiným se spekulovalo i o tom, že diabetes je vyvolán nadprodukcí glukokortikoidů. Po padesáti letech jsme se dostali zase na začátek – velký zájem vyvolávají selektivní inhibitory glukokortikoidů. Nejnadějnější je inhibitor enzymu 11betaHSDA (11beta hydroxysteroid dehydrogenáza), který katalyzuje přeměnu kortisonu v kortisol. Výsledky v experimentu velmi dobré, dochází zejména k významnému snížení produkce glukózy v játrech.

Glitazony přinesly mnoho dobrého, ale také do jisté míry zklamaly. Je třeba však opakovaně zdůrazňovat, že jsou to jediná farmaka, která ovlivňují efektivně inzulinovou rezistenci. Receptory PPARγ nedávají spát výzkumníkům, a proto byly vyvinuty látky s potenciálem selektivní modulace PPARγ (modulace je něco jiného než aktivace, která je přímým efektem glitazonů). Snížení glykémie velmi dobré, nejsou nežádoucí účinky glitazonů (vzestup hmotnosti).

Sepsal jsem pro náš seriál díly o významu inzulinu, jejž v dohledné době dle mého soudu jen tak nějaký lék nenahradí. Ale nikdy neříkej nikdy (007). Inzulinová mimetika, která aktivují inzulinový receptor přímo, by mohla být touto náhradou. První typ dovede aktivovat receptor i bez přítomnosti inzulinu (netušené možnosti pro pacienty s diabetem 1. typu?), a to cestou přímé fosforylace receptoru. Druhý typ potencuje účinek inzulinu – je jakýmsi senzitizérem, jenž potencuje fosforylaci inzulinového receptoru za přítomnosti inzulinu (také netušené možnosti využití u pacientů s diabetem 2. typu).

Glifloziny inhibují SGLT2 (transportér, který vrací glukózu z primárního ultrafiltrátu v ledvinných tubulech zpět do krve), důsledkem je glykosurie závislá na dávce léku. Ztráta energie vede k redukci hmotnosti a zlepšení kompenzace v závislosti na výšce glykosurie. Nejblíže registrace je dapagliflozin, podrobně jsem popsal v kapitole sborníku Diabetologie 2010.

Inzulin glargin se stal ve světě „zlatým standardem“. Jeho úspěch, založený na 24hodinovém působení, farmakokinetice bez zřetelného vrcholu a minimální variabilitě účinku (vše v důsledku snižuje významně riziko hypoglykémie, proto se dobře titruje a dosahují se v praxi velmi dobré výsledky), inspiruje k vývoji podobného léku. V současnosti je nejdále vývoj „ultradlouhého“ inzulinu degludec. Upravená farmakokinetika by měla zlepšit klinickou využitelnost ve srovnání s inzulinem detemir a přiblížit účinnost k inzulinu glargin.

Z nejstručnějšího výčtu je zřejmé, že v dohledné době diabetologie neustrne. A to jsem se ještě nezmínil o studiích s biologickou léčbou a jinými speciálními skupinami léků. Samozřejmě do praxe se nedostane vše. Nicméně, lze odvodit dvě informace: léčba diabetu bude skutečně složitá a bude vyžadovat odborníka se zkušenostmi, současně, protože žádný z nových léků zatím neřeší základní problém – progresi diabetu 2. typu –, o pacienty se bude medicína muset starat stále dlouhodobě a intenzivně. Proto se mi zdá, že diabetologie bude stále a stále potřebnějším lékařským oborem.

------

autor: Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc.,
Interní klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune