Personalizovaná léčba hemofilie vyžaduje mnohostranný pohled
Jako standard péče o pacienty s vrozenou těžkou hemofilií A je v současnosti důrazně doporučováno profylaktické podávání koagulačního faktoru VIII, aby se zabránilo krvácení a z dlouhodobého hlediska i poškození kloubů. Profylaxe by však měla být individualizována, a to v průběhu celého života hemofilika, aby vyhovovala jeho měnícím se potřebám a cílům. Měla by tak zohledňovat nejen věk, hmotnost, krvácivý fenotyp, stav kloubů či adherenci, ale také úroveň fyzické aktivity, životní styl a farmakokinetický profil. Právě tomu, jak profylaktickou terapii personalizovat, bylo na kongresu International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2022 v Londýně věnováno sympozium společnosti Takeda.
V úvodní přednášce připomněl doc. Robert Klamroth z Vivantes Klinikum im Friedrichshain, Berlín, Německo, který setkáním provázel, že u pacientů s hemofilií A se závažným fenotypem doporučuje World Federation of Hemophilia (WFH) jako standard péče profylaktickou léčbu dostatečnou k prevenci krvácivých příhod (Srivastava et al., Hemophilia 2020). I klinicky nedetekovatelné krvácení totiž může vést k dlouhodobému poškození kloubů. Frekvence hemartróz přitom nepřímo koreluje s výchozí aktivitou koagulačního faktoru VIII (FVIII), která je ovlivněna individuální farmakokinetikou (PK).
„Profylaxe by jednoznačně měla být personalizována u každého pacienta – a to hned z několika úhlů pohledu. Ať už na základě frekvence krvácení, farmakokinetiky, nebo stavu kloubů, ale i se zohledněním preferencí a potřeb hemofilika,“ zdůraznil doc. Klamroth s tím, že volba cílové minimální koncentrace FVIII je klíčovým aspektem profylaktického režimu „šitého na míru“. Je přitom známo, že „trough level“ potřebná k dosažení nulového spontánního krvácení závisí na věku, fyzické aktivitě, krvácivém fenotypu a dalších faktorech. „Podle guidelines WFH by se měla minimální koncentrace FVIII pohybovat na úrovni 3–5 procent, což pacienta ochrání před hemoragiemi při mírné fyzické zátěži. Víme ovšem, že to nestačí k tomu, abychom zabránili všem krvácením, zejména při intenzivní fyzické aktivitě. K tomu je zapotřebí koncentrace koagulačního faktoru alespoň 15 procent,“ naznačil přednášející.
Jak dále uvedl, cílit na vyšší hodnoty FVIII umožňuje profylaxe řízená pomocí PK. „Tento přístup zajišťuje dostatečné pokrytí koagulačního faktoru pro všechny plánované činnosti, pomáhá optimalizovat dávkovací režimy a zlepšit adherenci k terapii. Pro naše nemocné je skutečně velký rozdíl, zda musejí mít tři aplikace týdně, nebo jen dvě,“ komentoval doc. Klamroth a dodal, že dostupnost koncentrátů FVIII s prodlouženým poločasem dále snižuje frekvenci infuzí nutných k zabezpečení vyšších „trough levels“. Důležitý faktor pro individualizaci profylaxe představuje i úroveň fyzické aktivity. „Pokud hemofilik sedí doma u televize, má nepochybně nízké riziko krvácení. Ale pokud chce hrát tenis nebo fotbal, jeho riziko se zvyšuje. Svůj význam má proto správné načasování profylaktické léčby a koordinace sportovních aktivit s podáním infuze. Optimální je, pokud nejrizikovější činnosti spadají do období peaků koagulačního faktoru, a naopak když v období minimálních koncentrací pacient odpočívá,“ poznamenal doc. Klamroth s tím, že vždy doporučuje aplikaci FVIII v ranních hodinách.
Individualizovaná profylaxe = méně krvácení, zachovaná spotřeba FVIII
Následně se již podrobněji věnoval probíhající neintervenční, prospektivní, observační multicentrické „real‑world“ studii AHEAD, která má svou německou a mezinárodní část a jejímž cílem je zhodnocení dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti oktokogu alfa (rekombinantního lidského FVIII) a rurioktokogu alfa pegolu (pegylovaného rekombinantního lidského FVIII s prodlouženým poločasem) u pacientů se středně těžkou až těžkou hemofilií A, tj. s aktivitou FVIII ≤ 5 procent.
Pokud se týká německé části studie, která započala před téměř deseti lety, doc. Klamroth prezentoval údaje ze sedmé průběžné analýzy (uzávěrka 30. června 2020), zaměřené na profylaktickou léčbu. Zařazeno bylo celkem 250 hemofiliků, kteří v posledních čtyřech letech dostávali buď standardní, či individualizovanou terapii oktokogem alfa. „Z výsledků byl patrný jasný trend v redukci krvácivých epizod při profylaxi vedené podle farmakokinetiky,“ konstatoval přednášející s tím, že nulové roční míry krvácení (ABR) dosáhly zhruba dvě třetiny pacientů na personalizované profylaxi a třetina na profylaxi standardní – v prvním roce sledování 63 vs. 36 procent, ve druhém 75 vs. 36 procent a ve třetím 67 vs. 37 procent. Nulovou roční míru krvácení do kloubů (AJBR) zaznamenal taktéž vyšší podíl hemofiliků s personalizovaným podáváním oktokogu alfa, konkrétně 75 vs. 58 procent v prvním roce, 83 vs. 59 procent ve druhém a 67 vs. 56 procent ve třetím (Klamroth et al., ISTH 2021). „Zároveň je podstatné, že spotřeba FVIII byla u obou profylaktických skupin obdobná a že byla zachována bezpečnost terapie,“ dodal doc. Klamroth. Zmínil se také o podskupině 62 pacientů léčených rurioktokogem alfa pegolem, většina z nich byla převedena z oktokogu alfa. Podle „time‑free“ analýzy byla i v tomto případě PK řízená profylaxe úspěšná a efektivnější z hlediska snížení výskytu krvácení oproti profylaxi standardní – nulového ABR dosáhlo 60 vs. 50 procent hemofiliků, nulového AJBR pak 80 vs. 75 procent (Klamroth et al., ASH 2021). Medián celkové roční dávky rurioktokogu alfa pegolu se při obou profylaktických režimech víceméně nelišil, díky personalizované profylaxi měli jedinci s těžkou hemofilií A medián minimální koncentrace FVIII 5 procent. „To je lepší výsledek než při terapii oktokogem alfa, kde se medián ‚trough level‘ pohyboval okolo tří procent,“ poznamenal přednášející s tím, že u žádného z pacientů na profylaxi rurioktokogem alfa pegolem nedošlo k de novo rozvoji inhibitorů FVIII.
Jak dále uvedl doc. Klamroth, bezpečnost a účinnost tohoto přípravku potvrdila i mezinárodní část studie AHEAD. Do osmé průběžné analýzy, s uzávěrkou dat 1. července 2021, bylo zařazeno 47 hemofiliků užívajících rurioktokog alfa pegol (asi 30 procent mladších 12 let), přičemž 25 z nich bylo na profylaktické léčbě (Ozelo et al., EAHAD 2022). Ukázalo se, že při podávání profylaxe bylo nulové ABR evidováno u 52, resp. 42 procent jedinců po prvním, resp. druhém roce sledování a nulové AJBR u 71, resp. 67 procent. Žádný z pacientů nehlásil nežádoucí účinky související s profylaktickou terapií a u nikoho nebyly nově detekovány inhibitory FVIII.
Ovlivňuje intenzita profylaktické terapie kloubní remodelaci?
Na závěr svého vystoupení se doc. Klamroth ještě zastavil u prospektivní, multicentrické, randomizované studie PROPEL, jejíž primární výsledky publikoval již v Blood 2021. Na letošním kongresu ISTH ovšem prezentoval údaje z post hoc analýzy, která hodnotila vliv personalizované profylaxe rurioktokogem alfa pegolem a její intenzity na koncentrace biomarkerů kloubního zdraví u zhruba stovky pacientů s těžkou hemofilií A ve věku 12–65 let (Manon‑Jensenová et al., ASH 2021). Randomizováni byli k 12měsíční farmakokineticky řízené profylaxi cílené na dvě různé „trough levels“ FVIII, tedy buď 1–3 procenta, nebo 8–12 procent. U každého hemofilika byly jednou za čtvrt roku měřeny sérové koncentrace biomarkerů C4M a PRO‑C4 odrážejících remodelaci bazální membrány (degradaci a tvorbu kolagenu typu IV), C3M a PRO‑C5 odrážejících remodelaci synoviální intersticiální matrix (degradaci kolagenu typu III a tvorbu kolagenu typu V) a C2M a PRO‑C2 odrážejících remodelaci chrupavky (degradaci a tvorbu kolagenu typu II). Autoři zjistili, že ve srovnání s výchozí hodnotou došlo po třech měsících k statisticky signifikantnímu poklesu koncentrace C4M a PRO‑C4 v obou profylaktických ramenech – konkrétně o 5,6 a 24 procent pro nižší úroveň profylaxe (FVIII 1–3 procenta), resp. o 11 a 24,7 procenta pro vyšší úroveň (FVIII 8–12 procent). Totéž bylo pozorováno pro C3M a PRO‑C5, kdy bylo zaznamenáno snížení o 9,9 a 18,7 procenta, resp. o 11 a 23,3 procenta. Naopak v případě markeru tvorby chrupavky PRO‑C2 došlo po půl roce k významnému navýšení koncentrace, a to o 10, resp. 11,7 procenta. U biomarkeru degradace chrupavky C2M nebyl identifikován žádný zásadní rozdíl.
„Jedná se o vůbec první randomizovanou klinickou studii, která se problematikou profylaktické léčby a kloubních biomarkerů zabývala. Výsledky poukázaly na to, že kontinuální profylaxe FVIII vedla k na dávce závislému poklesu remodelace bazální membrány a intersticiální matrix, jakož i ke zvýšení tvorby chrupavčité tkáně, a to v obou léčebných ramenech. Potvrzuje se tak, že opravdu dobrý profylaktický režim může zlepšit kloubní zdraví našich pacientů,“ konstatoval závěrem doc. Klamroth.
Profylaxe u dětí – čím dříve, tím lépe
Personalizovanému přístupu k terapii dětských hemofiliků se dále věnovala Dr. María Teresa Álvarez Románová, PhD, z Hospital Universitario La Paz ve španělském Madridu. Je známo, že děti, které do věku šesti let prodělaly několik málo krvácivých epizod, mohou mít na snímcích z magnetické rezonance (MR) již patrno poškození kostní a chrupavčité tkáně. „WFH proto doporučuje zahájit profylaxi ještě před propuknutím kloubního onemocnění a před třetím rokem věku u jedinců s těžkou hemofilií A,“ poznamenala.
Fakt, že včasná profylaxe je ve srovnání s léčbou „on‑demand“ efektivní, prokázala americká Joint Outcome Study (Manco‑Johnson et al., NEJM 2007). Do této multicentrické, randomizované, otevřené studie, která probíhala v období 1996–2005, bylo zařazeno přes 60 chlapců mladších 30 měsíců s těžkou hemofilií (FVIII ≤ 2 procenta), bez inhibitoru a s dobrým kloubním zdravím. Ukázalo se, že profylaktické podávání rekombinantního FVIII v dávce 25 IU/kg každý druhý den vedlo oproti epizodické terapii k statisticky signifikantnímu poklesu kloubních i celkových krvácení a k zachování kloubního zdraví. Když pacienti dosáhli šesti let věku, bylo zjištěno, že relativní riziko poškození kloubů, hodnocené MR, bylo při „on‑demand“ léčbě šestinásobně vyšší ve srovnání s profylaxí. Následující Joint Outcome Continuation Study (Warren et al., Blood Advances 2020), observační, částečně retrospektivní studie z let 2010–2017, pak sledovala účastníky předchozího klinického hodnocení až do 18 let. „Z výsledků mj. vyplynulo, že profylaxe zahájená před 2,5 rokem věku byla v dospělosti asociována se statisticky významně nižší pravděpodobností osteochondrálního poškození a s redukcí hemartróz, než když hemofilici s profylaktickou léčbou začali až po dovršení šesti let,“ komentovala Dr. Álvarez Románová. Autoři studie zároveň upozorňují, že u některých pacientů s těžkou hemofilií A standardní profylaxe s fixní dávkou FVIII nemusí být dostatečná pro plnou ochranu kloubů.
„Je důležité mít na paměti, že včasná detekce byť jen subklinických kloubních změn nás může navést k tomu, abychom strategii léčby změnili. To znamená, abychom profylaxi personalizovali, a tím zpomalili progresi kloubního poškození,“ zdůraznila přednášející. Zmínila se v této souvislosti o recentní práci z jejího pracoviště (De la Corte‑Rodriguezová et al., Haemophilia 2022), do níž bylo zařazeno 66 hemofiliků starších 16 let a jejímž cílem bylo při rutinní kontrole klinicky zhodnotit otok či bolestivost cílových kloubů (loktů, kolen, kotníků) a anamnézu kloubního krvácení a porovnat nálezy s přítomností synoviální hypertrofie diagnostikované ultrasonografickým vyšetřením (protokol HEAD‑US). „Naprosto zásadním zjištěním pro naši každodenní praxi je, že až u 40 procent kloubů, které nevykazují známky otoku, bolesti či hemartrózy, ultrazvuk detekoval synoviální hypertrofii. Nejčastěji tomu bylo u loktů,“ naznačila Dr. Álvarez Románová. Právě „point‑of‑care“ muskuloskeletální ultrazvuk se podle ní ukazuje být u dětí vhodným nástrojem pro odhalení časného poškození kloubů, měkkých tkání a chrupavky. Ve srovnání s MR se jedná o metodu levnější, rychlejší, dostupnější a nevyžadující sedaci.
Reálná praxe potvrzuje přínosy aplikace myPKFiT
V poslední část své přednášky Dr. Álvarez Románová prezentovala „real‑world“ zkušenosti s profylaktickou terapií řízenou na základě farmakokinetiky. Cílem probíhající ambispektivní, observační studie PK‑HemoA‑SP, do které je zapojeno 14 španělských center, je odpovědět na otázku, zda může lepší pochopení PK profilu hemofiliků napomoci individualizovat profylaxi a zlepšit dlouhodobé výsledky. Do studie jsou zařazeni chlapci a muži ve věku 1–65 let s hemofilií A, kteří dostávají oktokog alfa nebo rurioktokog alfa pegol a u nichž je pro posouzení PK využívána mobilní aplikace myPKFiT. Tento software pracuje s informacemi o konkrétním pacientovi a dokáže pouze ze dvou krevních vzorků predikovat výslednou podobu PK křivky, tudíž i navrhnout nejlepší dávkovací schéma FVIII. Díky aplikaci může hemofilik sledovat svou odhadovanou aktuální úroveň koagulačního faktoru, zaznamenávat podané infuze nebo výskyt krvácení. Data získaná z myPKFiT je možné použít ke změně dávkování a frekvence infuzí.
„Vůbec první poznatky s farmakokineticky vedenou profylaktickou terapií oktokogem alfa u 27 pacientů s těžkou hemofilií A, bez inhibitorů, jsme za naše centrum publikovali už před několika lety,“ konstatovala Dr. Álvarez Románová s odkazem na vlastní práci uveřejněnou v časopise Haemophilia v roce 2017. Ukázalo se, že na základě údajů z myPKFitT byl profylaktický režim upraven u deseti jedinců. „V reálné praxi jsme se sami přesvědčili, že tento nástroj nám umožní přizpůsobit profylaxi životnímu stylu hemofilika, zlepšit jeho adherenci, zapojení rodiny, účinnost léčby, kvalitu života a snížit riziko krvácení. V konečném důsledku to může zvýšit důvěru mezi lékařem a pacientem,“ uvedla Dr. Álvarez Románová. Jiná španělská práce u 36 pacientů ve věku 7–53 let s těžkou hemofilií A zase potvrdila, že přechod ze standardní na personalizovanou profylaxi prostřednictvím myPKFitT vedl ke zlepšení klinických výsledků a k optimalizaci spotřeby oktokogu alfa (Mingot‑Castellanová et al., Haemophilia 2018). K statisticky signifikantní redukci ABR došlo u takřka poloviny hemofiliků (průměrný pokles o 2,2; p = 0,018) a AJBR u 40 procent (průměrný pokles o 1,9; p = 0,012). Do třetice upozornila na studii hemofilického centra z Valencie (Megías‑Vericat et al., Thrombosis Research 2019), která taktéž poukázala na efektivitu profylaxe řízené na základě PK u 21 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou hemofilií A. Nejenže došlo ke zlepšení adherence, ale u čtvrtiny nemocných i ke zvýšení fyzické aktivity, u 70 procent ke snížení roční spotřeby FVIII a u takřka poloviny ke zlepšení PK parametrů (prodloužení poločasu a zvýšení „trough levels“ 48 hodin po infuzi). „Obdobná data z reálné praxe poukazující na přínosy myPKFitT publikovali i kolegové z Itálie, Turecka, Japonska nebo Mexika,“ podotkla Dr. Álvarez Románová a uzavřela své vystoupení konstatováním, že personalizovaný přístup k PK řízené profylaxi napomáhá u těžkých hemofiliků k lepší kontrole krvácení.