Perorální kladribin v reálné praxi i ve studiích

Pod názvem MSParis2017 se ve francouzské metropoli v říjnu konala výroční konference ECTRIMS (European Committee for Treatment and Research of Multiple Sclerosis). Součástí jejího programu byla i dvě sympozia společnosti Merck. To druhé v pořadí (ale nikoli ve významu) hovořilo o recentně schváleném přípravku Mavenclad (kladribin) pro terapii roztroušené sklerózy. Na tomto fóru se probíraly především praktické otázky užívání perorálního kladribinu u vysoce aktivní RS.

Sympoziu předsedal nestor v oboru RS, profesor Giancarlo Comi z Milána. Spolupředsedajícím byl dr. Mark Freedman z kanadské Ottawy. Motto sympozia bychom mohli shrnout do věty, která vystihuje přístup k léčbě v současné medicíně obecně, nikoli pouze v segmentu terapie RS: Optimalizovaná léčba pro konkrétního pacienta. V úvodu připomněl profesor Comi základní historické pokroky v léčbě RS.

Léčebný cíl je zvýšení účinnosti, zlepšení bezpečnosti a selektivity působení

U pacientů s mírným až středně závažným průběhem remitentní‑relabující RS (RR RS) může mít subkutánní podání interferonu β‑1a (IFNβ‑1a) rychlou a setrvalou léčebnou odpověď (1–4). Klinické studie svědčí o tom, že léčba IFNβ‑1a snižuje oproti placebu od prvního měsíce léčby vznik gadolinium enhancujících lézí o 68 procent a po čtyřech měsících o 58 procent. Tato fakta potvrzuje dvacetiletá klinická zkušenost. Dalším benefitem je dobrý bezpečnostní profil IFNβ‑1a.

Perorální kladribin představuje novou možnost terapie aktivní RR RS. Výhodou tohoto léčivého přípravku je jeho komfortní užívací schéma (v prvním a druhém roce v prvních dvou měsících po pěti dnech perorální léčby, v roce 3 a 4 bez terapie), přičemž účinnost je dokumentována 47 procenty pacientů, u nichž bylo dosaženo měřitelné remise – NEDA (no evidence of disease activity) po dobu dvou let. Léčebná odpověď přetrvávala i po obnově počtu T a B lymfocytů. Nezanedbatelný je i dobrý bezpečnostní profil a vysoká snášenlivost perorálního kladribinu, pročež není nutná častá monitorace laboratorních nálezů a klinického stavu nemocného.

Klinické příklady

Na profesora Comiho navázal profesor Helmut Butzkueven (Melbourne, Austrálie) kasuistickými ukázkami reálných pacientů.

Třiatřicetiletá žena si vyžádala druhý názor ohledně terapie při relapsech RS. Z anamnézy je zřejmé, že diagnóza byla stanovena v únoru 2015 a byla zahájena terapie glatiramer acetátem. V září téhož roku se objevil první relaps a další pak v roce 2016 – v únoru a v květnu. Současně na MRI přibylo pět nových lézí a EDSS progredovalo na 2,5. Je zřejmé, že pacientka vyžaduje účinnější (eskalační) terapii s dobrým bezpečnostním profilem s vysokou tolerabilitou. Pacientka chápe, že mozkové léze jsou příčinou zhoršení jejího klinického stavu. Je amatérskou běžkyní a obává se, že choroba jí znemožní další sport. Zároveň se jí nelíbí kožní změny po injekční aplikaci léku.

Další pacientkou profesora Butzkuevena je třiadvacetiletá žena, u níž byla RS diagnostikována v lednu 2016 na základě symptomu optické neuritidy. V té době bylo zjištěno 15 mozkových T2 lézí, z nichž šest bylo gadolinium enhancujících, tři byly lokalizovány periventrikulárně, dvě v mozečku a dvě se nacházely v krční páteři. Oligoklonální pásy svědčily pro RS. Navíc jsou přítomny pyramidální symptomy a levostranná interokulární oftalmoplegie. EDSS činí 2. V březnu téhož roku dochází k druhému relapsu. Jde o ženu s velmi aktivním způsobem života, která potřebuje zachování svých kognitivních funkcí pro pracovní zařazení, pravidelně sportuje, je nekuřačka a plánuje založení rodiny za dva až tři roky.

Jakou léčbu byste doporučili těmto pacientkám s vysoce aktivní RS? Obě nemocné jsou adeptkami na terapii perorálním kladribinem, jak uzavřel profesor Helmut Butzkueven.

Kladribin v tabletách: klinická praxe svědčí o optimalizaci terapie

Profesor Andrew Chan (Bern, Švýcarsko) nejprve znovu upozornil na velmi komfortní uživatelské schéma kladribinu, které spočívá v užívání tablet v prvních pěti dnech prvního a druhého měsíce léčebného roku, pak následuje desetiměsíční pauza. V druhém roce se opět užívá kladribin po dobu pěti dnů v prvním měsíci a po dobu pěti dnů v měsíci druhém. Ve třetím a čtvrtém roce není nutná další terapie. Tyto poznatky byly ověřeny studií fáze III CLARITY, která současně potvrdila při terapii perorálním kladribinem redukci relapsů RS a pokles progrese disability po celé čtyři roky i při obnovení počtu B i T lymfocytů.

Doporučená dávka kladribinu v tabletách je 3,5 mg/kg hmotnosti za dva roky, tedy 1,75 mg/kg hmotnosti/rok.

V počátcích terapie je nutné ověřit, že absolutní počet lymfocytů nevybočuje z normy (je vyšší než 1 000/mm³), a vyloučit latentní infekce (HIV, tbc, hepatitidu B a C a herpetickou infekci). Po celou dobu terapie je nutné se vyvarovat vakcinace živými vakcínami až do doby, kdy se obnoví počet leukocytů. Po vakcinaci lze zahájit léčbu nejdříve za čtyři až šest týdnů.

Při dodržení všech doporučených podmínek se výskyt infekce významně neliší při terapii perorálním kladribinem anebo placebem. Kladribin tablety je kontraindikován u těhotných žen i u mužů – potenciálních otců. Početí je možné až po šesti měsících po poslední dávce kladribinu. Pět z 22 těhotenství s expozicí kladribinu tabletám hlášených ve studiích fáze III skončilo porodem zdravého novorozence, dalších dvanáct bylo ukončeno interrupcí, tři spontánním potratem, v jednom případě šlo o mimoděložní těhotenství a jeden případ byl s neznámým výsledkem.

Před zahájením léčby je nutné stanovit počet leukocytů a lymfocytů, a to po oba roky léčebného režimu, stejně tak jako po dvou a šesti měsících od obou léčebných pulsů každý rok. Nízký počet leukocytů a lymfocytů (pod 500 v mm³) může být spojen s vyšším rizikem infekce, především infekce virem herpes zoster. Pokud se prokáží známky infekce, musí být okamžitě zahájena protivirová léčba, v případě gravidity je vhodné zvážit interrupci.

Při lymfopenii pod 200/mm³ (4. stupeň) je vhodné uvažovat o protiherpetické profylaxi. U pacientů, kteří kdy prodělali onkologické onemocnění, je nutný individuální přístup se zvážením rizika a benefitu, přičemž riziko není vyšší než u běžně používaných léčivých přípravků v indikaci RS. Oproti placebu byl výskyt zhoubných onemocnění ve studiích fáze III mírně vyšší (0,29 u kladribinu vs. 0,15 u placeba na 100 pacientoroků).

Závěrem profesor Andrew Chan shrnul, že před léčbou perorálním kladribinem musí být absolutní počet lymfocytů v normě, a to jak při zahájení prvního pulsu, tak při začátku pulsu druhého. V případě nutnosti lze oddálit druhý puls o šest měsíců, a vyčkat tak na obnovení normálního počtu lymfocytů. V opačném případě nemůže být pacient nadále léčen kladribinem tabletami.

A co vaše pacientka?

Pětatřicetiletá žena, která zvažuje druhé těhotenství, si vyžádala názor experta. Diagnóza RR RS byla stanovena v roce 2004 a do roku 2007 prodělala tři relapsy. Byla léčena subkutánním IFN, RS byla stabilizována. V roce 2013 byla terapie přerušena pro přání pacientky otěhotnět. V roce 2014 proběhlo úspěšné těhotenství a nadále byla nemocná léčena IFN. V roce 2015 se na MRI objevilo deset nových lézí, z nichž bylo šest gadolinium enhancujících. Od roku 2016 je léčena dimetyl fumarátem, ale na MRI přibylo osm nových lézí v porovnání s rokem 2015 a tři z nich byly gadolinium enhancující. Následná diskuse ukázala, že tato žena je ideální adeptkou na terapii perorálním kladribinem.

Jak sledovat pacienta léčeného perorálním kladribinem?

Profesora Chana vystřídal u řečnického pultu profesor Xavier Montalban (Toronto, Kanada). V úvodu zopakoval historii vývoje léčivých přípravků pro RS. Podotkl, že většina moderních léků vyžaduje poměrně pečlivou monitoraci laboratorních hodnot a klinického stavu, aby bylo možné předejít a zabránit rozvoji nežádoucích účinků vysoce účinných léků. Dalším kritériem, které je pro pacienty významné, je způsob a četnost administrace. Tablety se užívají zpravidla denně (dimetyl fumarát, fingolimod, teriflunomid), IFN se aplikují injekčně obden nebo třikrát týdně, glatiramer acetát třikrát týdně, natalizumab a daklizumab jednou měsíčně (v infuzi). V léčebných pulsech je podáván alemtuzumab (pět infuzí v denním intervalu v roce jedna a tři infuze v po sobě jdoucích dnech v roce dva). Terapie kladribinem spočívá v užití celkem 20 tablet po dobu dvou let.

Dávkování je jedním z důležitých faktorů, které určují adherenci pacienta k léčbě, a tím i účinnost celé léčby. Nejčastějším důvodem non‑adherence (v 50 procentech) je opomenutí aplikace léku, ve 20 procentech je to nechuť aplikovat si injekci, dále únava, bolest v místě vpichu, flu‑like syndrom a další nežádoucí účinky. Právě nedostatečná adherence vede k selhání účinnosti terapie a k zvýšenému počtu relapsů a progresi disability. Pokud není léčebný režim dodržen po více než 90 dní, pak se zvyšuje riziko závažného relapsu (5).

Studie STAR prokázala, že nemocní s dobrou adherencí při léčbě k IFNβ‑1a mají statisticky významně méně závažných relapsů a delší období bez relapsů.

Z tohoto pohledu se zdá aplikační schéma perorálního kladribinu doslova revoluční, protože umožňuje dodržet vysokou adherenci k léčbě, upozornil profesor Xavier Montalban. Nedostatečná adherence k léčbě může být spojena se způsobem podání, což u mnoha nevyřeší ani zácvik aplikační techniky s autoinjektorem. Při terapii perorálním kladribinem není nutné při cestování myslet na to, kde jsou aplikační centra infuzních přípravků pro léčbu RS. Také je velmi důležité vzít v potaz život ohrožující nežádoucí účinky infuzních léků. Kladribin tablety však představuje zcela komfortní aplikační schéma 20 terapeutických dní za čtyři roky. Studie CLARITY a CLARITY EXT potvrdily setrvalou účinnost po celé čtyři roky, a to i v době, kdy se počet lymfocytů normalizoval. Ve studii CLARITY bylo bez relapsu 77,8 procenta nemocných a ve studii CLARITY EXT 75 procent pacientů.

Podle souhrnu údajů o přípravku je nutné před zahájením léčby zkontrolovat krevní obraz (počet leukocytů a lymfocytů), jeho kontrola se opakuje v měsíci 3 a 7. V druhém roce aplikace tablet kladribinu se provádí vyšetření krevního obrazu před léčebným pulsem a následně v měsíci 3 a 7.

K obnově počtu lymfocytů dochází nejpozději do 9. měsíce po léčebném pulsu a případná a očekávaná lymfopenie bývá mírného nebo středně závažného stupně. Nebyly pozorovány žádné oportunní infekce. Velmi nízké procento nemocných ukončilo terapii pro závažné nežádoucí účinky (3,5 procenta u kladribinu, u placeba 2,1 procenta).

Léčba nemocnému s RS na míru

Závěrečné shrnutí přednesl dr. Mark Freedman (Ottawa, Kanada). V počátku zmínil, že RS je celoživotní, dlouhodobé onemocnění, které se vyvíjí v čase zcela individuálně u každého nemocného. V počátku převládají subklinické zánětlivé změny, ale s akumulací lézí a s atrofií CNS přibývá progrese disability a nezvratných neurologických symptomů. Tyto změny jsou u pacientů s RS zcela individuální. K prognostickým faktorům rychlé progrese disability mohou patřit časté a těžké relapsy s inkompletním uzdravením, rychlá progrese disability a rychlá progrese nálezu na MRI. Léčba by se měla odvíjet od známek progrese onemocnění, přičemž je důležité zohlednit pacientovy preference, jeho způsob života, plány do budoucnosti (například těhotenství), ochotu podstupovat kontrolní vyšetření a častou infuzní terapii i toleranci nežádoucích účinků některých léků. U IFN jde především o velmi vzácnou hepatální toxicitu, u natalizumabu, fingolimodu, dimetyl fumarátu především o PML (progresivní multifokální leukoencefalopatii), u fingolimodu může dojít i ke generalizované infekci varicella zoster a herpetické encefalitidě. Alemtuzumab může způsobit u vysokého počtu léčených autoimunitní onemocnění (tyreoiditidu, trombocytopenii, Goodpastureův syndrom).

Také dr. Mark Freedman zopakoval milníky vývoje léčby RS a zdůraznil, že terapeutickým cílem je dosáhnout vysoké účinnosti léčby s minimálními nežádoucími účinky a vysokou selektivitou působení.

Ovlivnění imunitního systému kladribinem, a to deplecí autoreaktivních B a T lymfocytů, navozuje dlouhodobé změny v reaktivitě B a T lymfocytů i po rekonstituci jejich počtu.

Perorální kladribin tak představuje účinnou léčbu vysoce aktivní RS ve velmi komfortním užívacím schématu (16–20 dní léčby za dva roky), přičemž NEDA v druhém roce dosáhlo 47 procent pacientů. Kladribin vykazuje velmi dobrý bezpečnostní profil: pro nežádoucí účinky ukončilo léčbu jen 3,5 procenta pacientů. K dobré adherenci přispívá i skutečnost, že terapie kladribinem nevyžaduje častou monitoraci laboratorních parametrů a klinického stavu s ohledem na nežádoucí účinky.

Literatura:

1. PRISMS Study Group. Lancet 1998;352:1498–1504.

2. PRISMS Study Group and University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neurology 2001;56:1628–1636.

3. Kappos L et al. Neurology 2006;67:944–953.

4. Kappos L et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86:1202–1207. 5. Al‑Sabbagh A et al. J Neurol 2008;255(Suppl. 2):S79.

Milníky léčby RS

• Na přelomu osmdesátých a devadesátých let minulého století se v terapii RS poprvé začala používat imunosupresivní léčba: azathioprin a cyklofosfamid.

• Před rokem 1990 byly léčebné metody pro RS velmi omezené.

• Roku 1995 vstoupil na trh interferon β‑1b (IFNβ‑1b).

• V roce 1997 se objevil interferon β‑1a (IFNβ‑1a). Zajímavé je, že se interferony neúspěšně zkoušely u mnoha typů onemocnění (infekční, nádorová, jiná autoimunitní), až v terapii RS našly své uplatnění.

• Rokem 2003 se zapisuje do terapeutických možností glatiramer acetát (GA).

Tato etapa léčby se vyznačuje nutností podávat chronickou terapii, jejíž výhodou bylo to, že nenavozuje imunosupresi, ale na druhou stranu účinkuje jen po dobu podávání.

• Natalizumab v roce 2006 přináší naději pro nemocné s vysokou aktivitou RS. Je určen pro nemocné, u nichž IFN a GA nevykázaly dostatečnou účinnost při zmírnění aktivity onemocnění.

• Fingolimod v roce 2011 představuje první perorální lék, jehož účinky jsou založeny na sekvestraci lymfocytů.

• V roce 2013 se dostává do hry teriflunomid – jeho účinnost je způsobena inhibicí proliferace aktivovaných lymfocytů.

• Dimetyl fumarát (uveden v roce 2014) představuje další tabletu, která funguje ovlivněním signální dráhy Nrf2 ke NFκB.

• V roce 2016 se představuje daklizumab, látka blokující receptor pro IL‑2, který obsahuje podjednotku CD25.

Léčba natalizumabem, fingolimodem, teriflunomidem, daklizumabem a dimetyl fumarátem vyžaduje dlouhodobé podávání a navozuje imunosupresi. Účinkuje jen po dobu svého podávání.

• Alemtuzumab, který se osvědčil v hematoonkologii, se v roce 2013 dostává do portfolia léků pro terapii RS. Jde první přípravek v tomto segmentu, který působí depleci lymfocytů.

• 2017 perorální kladribin – schválen v září 2017.

• Ocrelizumab (v listopadu 2017 vydán pozitivní posudek Výboru pro humánní léčivé přípravky EMA) je prvním lékem pro progresivní formy RS.

Terapie alemtuzumabem, kladribinem a ocrelizumabem nevyžaduje pravidelné podávání. Mezi jednotlivými léčebnými pulsy je dlouhé období bez terapie a léčebné účinky přetrvávají dlouho po době aktivní léčby.

Zdroj: MT