Perorální kladribin se představuje

Kladribin je molekula, která byla již v roce 1993 schválena k léčbě hematoonkologických onemocnění, a to v infuzní terapii. Nyní však přichází kladribin v tabletové formě (Mavenclad, Merck) jako komfortní léčba vysoce aktivní remitentní‑relabující roztroušené sklerózy (RR RS) s unikátním režimem dávkování. Evropská léková agentura schválila tabletový kladribin v této indikaci koncem srpna 2017. Sympozia společnosti Merck na MSParis2017 byla dobrou příležitostí, kdy představit tento léčivý přípravek odborné veřejnosti.

Předsedajícími byli profesor David Bates (Newcastle, Velká Británie) a profesor Patrick Vermersch (Lille, Francie). Profesor Vermersch v úvodu řekl, že kvalita života pacientů s RS by měla být na předním místě při zvažování léčebné modality, pokud máme možnost volby z nabídky vysoce účinných léků pro aktivní RR RS. Pochopitelně je vždy nutné zohlednit bezpečnostní data a pro naše pacienty je nutné vybrat takový způsob léčby, který není spojen se zbytečným rizikem závažných komplikací. Dalším hlediskem je snášenlivost; víme, že některé léky pacienti přestávají užívat pro nepříjemné nežádoucí účinky, čímž tyto léky ztrácejí na účinnosti. Působí jen takový lék, který nemocný užívá podle doporučeného schématu. Proto jsou ve výhodě jednoduché léčebné postupy.

Profesor David Bates se následně věnoval i historii léčby RS. Připomeňme si milníky, které vedly od naprosté beznaděje pacientů a jejich lékařů při stanovení diagnózy RS v osmdesátých letech minulého století až k současné, daleko optimističtější situaci. Disabilita nemocných tenkrát postupně progredovala bez možnosti ji jakýmkoli způsobem ovlivnit. Vzpomínám si, že nám jako studentům lékařské fakulty přednášející na závěr výkladu o RS přála, aby nikdo z nás ani z našich blízkých neonemocněl RS. Bohužel u veřejnosti – a mnohdy nejen laické – tento negativní postoj stále přetrvává. Nechci zlehčovat onemocnění RS, jde o závažnou diagnózu, ale v současné době je již její průběh léky modifikujícími chorobu významně ovlivnitelný. Nyní jde spíše o to, aby měli lékaři možnost včas eskalovat léčbu, pokud injekční léky první linie vykazují suboptimální účinnost.

Milníky léčby RS

• Na přelomu osmdesátých a devadesátých let minulého století se v terapii RS poprvé začala používat imunosupresivní léčba: azathioprin a cyklofosfamid;

• 1995 interferon β‑1b (IFNβ‑1b);

• 1997 interferon β‑1a (IFNβ‑1a). Zajímavé je, že se interferony neúspěšně zkoušely u mnoha typů onemocnění (infekční, nádorová, jiná autoimunitní), až v terapii RS našly své uplatnění;

• 2003 glatiramer acetát (GA);

• 2006 natalizumab je určen pro nemocné, u nichž IFN a GA nevykázaly dostatečnou účinnost při zmírnění aktivity onemocnění;

• 2011 fingolimod – první perorální lék, jehož účinky jsou založeny na sekvestraci lymfocytů;

• 2013 alemtuzumab – první přípravek, který působí depleci lymfocytů;

• 2013 teriflunomid – jeho účinnost je způsobena inhibicí proliferace aktivovaných lymfocytů;

• 2014 dimetyl fumarát představuje další tabletu; funguje ovlivněním signální dráhy Nrf2 ke NFκB;

• 2016 daklizumab blokující receptor pro IL‑2, který obsahuje podjednotku CD25;

• 2017 kladribin – schválen v září 2017;

• 2017 ocrelizumab (vydán pozitivní posudek Výboru pro humánní léčivé přípravky EMA) pro progresivní formy RS.

Profesor David Bates komentoval vývoj nových léčivých přípravků tím, že od léků, které neovlivňují vysoce aktivní RR RS, přes léky s vyšším rizikem nežádoucích účinků se dostáváme v posledních letech k cílené léčbě onemocnění s vysokou aktivitou tím, že umíme ovlivnit konkrétní patologický děj. To je spojeno také s lepším bezpečnostním profilem, vyšší tolerabilitou nových léčivých přípravků a komfortním režimem užívání.

Podle profesora Batese je dlouhodobým cílem předejít léčbou kognitivní a fyzické disabilitě, ale jako krátkodobý ukazatel účinnosti léčby může sloužit NEDA (no evidence of disease activity), což je stav bez relapsů, bez progrese na MRI (žádné nové T2 léze ani gadolinium enhancující léze) a bez progrese disability na EDSS. NEDA je vyjádřením účinnosti léčby a její dosažení v krátkodobém horizontu může zvýšit pravděpodobnost oddálení progrese disability z dlouhodobého hlediska. Lze však léčbou dosáhnout úplné remise? Jak definovat takovou remisi? Již dříve provedené klinické studie svědčí o tom, že existují léčivé přípravky, kterými lze dosáhnout u určitého podílu nemocných NEDA i dlouhodobě.

Vrátíme‑li se k milníkům terapie RS, pak musíme konstatovat, že první účinné léky byly založeny na výrazné celkové imunosupresi. IFN a GA vyžadují pro imunomodulační efekt trvalou aplikaci, stejně jako natalizumab, fingolimod, teriflunomid, daklizumab a dimetyl fumarát. Alemtuzumab, kladribin i ocrelizumab mají dávkovací schéma, které zahrnuje dlouhé období therapy‑free, přičemž je zachován základní požadavek na vysokou účinnost, bezpečnost a vysokou selektivitu mechanismu působení.

Profesor Bates připomněl, že IFNβ‑1a má prokázané účinky i bezpečnost podání po dobu delší než 20 let a při pravidelném dlouhodobém užívání v dávce 44 μg 3× týdně zůstalo 86 procent pacientů na úrovni disability EDSS < 6 (tedy zachování schopnosti chůze bez pomůcky).

Komfortní užívací schéma

Pro nemocné s vysokou aktivitou RR RS je nyní schválen kladribin, který má komfortní užívací schéma. Podává se v pulsech, kdy jeden puls představuje užívání tablet v jedné denní dávce po dobu prvních čtyř až pěti dnů prvního a druhého měsíce léčebného roku. Tento léčebný puls se zopakuje ve druhém léčebném roce. Ve třetím a čtvrtém roce není potřeba podávání kladribinu opakovat. Počet tablet závisí na hmotnosti pacienta, kdy celková dávka ve dvou letech léčby je 3,5 mg na kg tělesné hmotnosti (Mavenclad EMA/405631/2017).

Účinnost u RR RS podle studie CLARITY

Profesor Patrick Vermersch pak představil účinnostní data ze studie CLARITY, jež ověřovala účinnost kladribinu u 1 326 pacientů s RR RS, kteří byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k užívání placeba, kladribinu 3,5 mg/kg a kladribinu 5,25 mg/kg.

Primárním cílovým ukazatelem byl anualizovaný počet relapsů za dva roky. Sekundárními cílovými ukazately byly podíl pacientů bez relapsů, čas do tříměsíční stability bez progrese, průměrný počet lézí na MRI a průměrný počet aktivních T1 gadolinium enhancujících a T2 aktivních lézí na MRI. Demografická data byla ve všech třech skupinách vyvážená.

Z celkového počtu dokončilo studii 1 184 nemocných a průměrná doba setrvání ve studii byla 89,4 týdne.

• Studie CLARITY prokázala významnou superioritu kladribinu oproti placebu ve všech cílových parametrech: anualizovaný počet relapsů (snížení rizika o 58 procent), progrese EDSS, nález na MRI a podíl pacientů, kteří dosáhli NEDA.

• Snížení aktivity podle nálezů na MRI za dva roky:

• snížení počtu nových gadolinium enhancujících T1 lézí o 86 procent oproti placebu,

• snížení počtu aktivních T2 lézí o 73 procent v porovnání s placebem

• celkový průměrný počet lézí při léčbě kladribinem se snížil o 74 procent oproti placebu.

• NEDA dosáhlo celkem 47 procent pacientů při léčbě kladribinem. Všechny výsledky jsou statisticky významné.

Těchto výsledků bylo dosaženo při celkem 20 dnech aktivní léčby, která byla časově rozdělena do dvou pulsů, jak je uvedeno výše. Podíl pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu, byl ve skupině kladribinu i placeba velmi podobný.

Účinnost kladribinu u pacientů s vysokou aktivitou RS

Dále se pak profesor Patrick Vermersch zaměřil na analýzu prodloužené fáze studie CLARITY, která potvrdila nízký výskyt vážných nežádoucích účinků, přičemž za klíčovou označil skutečnost, že efekt kladribinu přetrvává i po obnovení normálního počtu lymfocytů.

• Účinnost byla prokázána u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění (cílová populace pro kladribin). Kladribin vedl ke snížení rizika relapsu o 68 procent u vysoce rizikových pacientů s vysokou aktivitou RS (post hoc analýza).

• U vysoce rizikových pacientů s vysokou aktivitou RS kladribin snížil relativní riziko progrese o 82 procent oproti placebu (post hoc analýza).

Studie ONWARD je dvouletá studie fáze IIb porovnávající kladribin + interferon β vs. placebo + interferon β u pacientů s RR RS a sekundárně progresivní (SP) RS.

• Ve studii ONWARD bylo prokázáno, že kladribin + IFNβ snižuje riziko relapsu oproti placebu + IFNβ o 63 procent.

• Souhrnná analýza studií CLARITY a ONWARD z dat pacientů s EDSS vyšší než 3,5 prokázala, že nemocní léčení kladribinem mají o 53 procent nižší riziko relapsu.

Studie CLARITY prokázala, že léčba kladribinem (2 roky) vedla k tomu, že:

• 80 procent pacientů bylo bez relapsu,

• 91 procent pacientů bylo bez šestiměsíční potvrzené progrese na škále EDSS,

• 87 procent nemocných nemělo na MRI nové T1 gadolinium enhancující léze,

• 47 procent pacientů dosáhlo NEDA.

V podskupině nemocných s vysokou aktivitou RS v porovnání s placebem kladribin způsobil:

• 67–68% redukci rizika relapsu,

• 82% redukci rizika progrese disability,

• u nemocných s EDSS vyšším než 3,5 došlo k 47% redukci rizika relapsu.

Kladribin napříč spektrem všech forem RR RS

Nejprve profesor Swen Schippling (Curych, Švýcarsko) zopakoval výsledky studie CLARITY a následně zdůraznil, že účinky kladribinu přetrvávají i poté, co se obnoví počet lymfocytů. Mechanismem účinku kladribinu je totiž deplece B i T lymfocytů, přičemž účinek je vázán na vysokou kumulaci nitrobuněčných kináz právě v B a T lymfocytech. Kladribin je v důsledku substituce vodíku chlorem na pozici 2 purinového jádra ve své molekule rezistentní vůči adenosin deamináze a v buňkách se kumuluje. Tím dochází k inhibici syntézy DNA i RNA a inhibici „oprav“ poškozené DNA. Výsledkem je apoptóza buněk – selektivní likvidace lymfocytů s minimální toxicitou vůči ostatním tkáním, a to i vůči NK buňkám a trombocytům, které obsahují nízkou koncentraci kináz. I po obnovení původního počtu lymfocytů dochází k trvalým změnám imunitního systému a počet autoreaktivních lymfocytů je nízký.

Dvanáctiletá bezpečnostní data kladribinu

Výsledky studie ORACLE byly zveřejněny již v roce 2005 a prokázaly, že kladribin statisticky významně snižuje riziko konverze CIS do klinicky potvrzené RS, uvedl profesor Thomas Leist (Filadelfie, USA). Následně pak podrobně představil bezpečnostní rizika kladribinu na základě metaanalýz všech provedených klinických studií.

• Souhrnná analýza dat z registru PREMIERE a provedených klinických studií potvrzuje nízký výskyt nežádoucích účinků: jen u 3,5 procenta léčených vedly k přerušení terapie.

• Lymfopenie 3. a 4. stupně se objevila konzistentně ve všech studiích a činila 7,94 případů na 100 pacientoroků, incidence infekce herpes zoster byla 0,83 na 100 pacientoroků. Proto je ke zvážení antiherpetická profylaxe u lymfopenie 4. stupně.

• Ve studii CLARITY byl výskyt malignit u pacientů léčených kladribinem srovnatelný s výskytem malignit ve studiích 3. fáze s jinými DMD pro léčbu RS a také srovnatelný s incidencí v běžné populaci. Při dlouhodobém sledování nebyl zaznamenán žádný signál o zvýšeném počtu onkologických onemocnění u kladribinu.

Zdroj: MT