Perorální fluorouracil v léčbě pokročilého Ca žaludku

Nemocní s pokročilým karcinomem žaludku mají novou naději. V České i Slovenské republice se podařilo v roce 2011 zaregistrovat přípravek Teysuno (S‑1), který je zde zastoupen společností NORDIC Pharma s.r.o. Čeká se na stanovení ceny a úhrady. Se svým nováčkem na farmakoterapeutické scéně seznámila firma lékaře i na letošních Brněnských onkologických dnech.

Jediná indikace, která je schválena pro obě země (Českou i Slovenskou republiku), je indikace pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s cisplatinou pro pacienty od 18 let. S uvedeným lékem jsou v Japonsku obrovské klinické zkušenosti. Vzhledem k jiné populaci je však nelze přenést na populaci evropskou. Proto trvalo tolik let, než EMA Teysuno schválila. Došlo k tomu v roce 2011. V témže roce také byla ukončena registrace v České a Slovenské republice. Na Slovensku je tento produkt na trhu od 1. března tohoto roku, v České republice bohužel na stanovení ceny a úhrady teprve čekáme.

Pokročilý karcinom žaludku – hlavní cíl

Současné možnosti medikamentózní léčby pokročilého karcinomu žaludku shrnula na úvod odborného sympozia prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc., primářka Onkologického oddělení Fakultní Thomayerovy nemocnice v Praze: „Jaká je incidence karcinomu žaludku ve světě? Nejvyšší počty onemocnění hlásí Japonsko, Čína, Jižní Korea, Portugalsko a Chile. V České republice karcinom žaludku nepatří k častým onemocněním (u mužů přibližně 4 % ze všech hlášených novotvarů, u žen ještě méně častý než u mužů), a je to jeden z mála zhoubných nádorů, u kterého incidence postupně klesá! Karcinom je to však významný svým dopadem, proto vítáme každou novou léčebnou možnost. Pacienti chodí velmi pozdě, takže pokročilých karcinomů žaludku máme hodně.“

Incidence a úmrtnost jsou bohužel velmi blízko, nestoupá tedy počet pacientů, kteří přežívají. Zde je velké pole pro zlepšení. Někdy se tvrdí, že klesá věková hranice výskytu karcinomu žaludku, což pravda není. U velmi mladých pacientů nacházíme souvislost s rodinnými predispozicemi, křivka začíná stoupat po šedesáti letech věku. U žen je karcinom žaludku na devátém místě v pořadí výskytu, u mužů na místě šestém (absolutní počet hlášených případů u žen 692 a u mužů 951 kromě nádorů kůže a hemopoetického systému – Novotvary 2008, údaje podle ÚZIS 2011).

Etiologické faktory karcinomu žaludku

U mladých pacientů hrají roli genetické rizikové faktory (karcinom žaludku v rodinné anamnéze, familiární adenomatózní polypóza tlustého střeva, hereditární nepolypózní karcinom tlustého střeva, juvenilní polypóza, vrozená mutace genu pro E‑kadherin, polymorfismus cytokinů – prozánětlivé genotypy). Do premaligních stavů spadá chronická atrofická gastritida, intestinální metaplazie, typ II a III (inkompletní), adenom žaludku a Ménétrierova choroba. K příčinám a rizikovým faktorům distálního adenokarcinomu žaludku patří též stavy spojené s hypochlorhydrií, tedy chronická atrofická gastritida (gastritida při infekci Helicobacter pylori, autoimunitní gastritida) a stavy po operacích pro vředovou chorobu gastroduodenální (více než 15 let po výkonu). Peutzův‑Jeghersův syndrom, kouření, dieta s nízkým obsahem čerstvé zeleniny a ovoce i zvýšený příjem soli a konzervované stravy jsou rizika všeobecně známá.

Čím jsme dosud v Evropě léčili

Nejrozšířenější jsou fluoropyrimidiny a zejména nejstarší z nich, jejž jsme používali v imunoterapii už dávno, 5‑fluorouracil a jeho deriváty, jako je perorální kapecitabin a S‑1 (Teysuno), který teď přichází i do České republiky. Dále se používají deriváty platiny, taxany a nová cílená léčba. V roce 2008 bylo na mezinárodním fóru řečeno, že pro neresekabilní lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom nebo karcinom gastroezofageální junkce nemáme k dispozici žádný chemoterapeutický režim, který bychom mohli považovat za „zlatý standard“. Cisplatina/ 5‑FU (CF) a ECF (epirubicin plus CF) byly hodnoceny v klinických studiích a byly donedávna uváděné jako referenční režimy (Van Cutsem E, et al. Expert opinion on management of gastric and gastro‑esophageal junction adenocarcinoma on behalf of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer [EORTC] – gastrointestinal cancer group. Eur J Cancer 44;2008:182–194). V roce 2010 bylo na ESMO řečeno, že chemoterapeutické režimy s platinou a fluoropyrimidinem jsou všeobecně používány a je sporné, zda je potřeba triplet režim (Okines, et al. Gastric cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow‑up. Ann Oncol 2010;21[suppl 5]:v50–v54). Jaký převládá názor dnes? Rozhodně se doporučují dublety, což jsou fluoropyrimidiny, 5‑fluorouracil, perorální kapecitabin, v Japonsku S‑1 (Teysuno) plus deriváty platiny (cisplatina, oxaliplatina).

Co ukázaly studie

Pilotní studie fáze III pro registraci kapecitabinu v Evropě ML 17032 (Kang, et al. Annals of Oncology 20;2009:666–673) srovnávala kapecitabin/cisplatinu s 5‑fluorouracilem/cisplatinou v první linii terapie u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. Z celkového počtu 316 pacientů bylo 66 % Asiatů. Primárně se hodnotil PFS. Nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v účinnosti, ale v toxicitě (u perorálního kapecitabinu byl 22% výskyt hand‑foot syndromu a u intravenózního fluorouracilu daleko větší výskyt stomatitidy).

Trastuzumab byl předmětem výzkumu mezinárodní, randomizované, otevřené, multicentrické studie fáze III ToGA (Bang, et al. Abstract 4556, ASCO 2009; Kang, Ann Oncol 2009, Moehler, Ann Oncol 2009). Ukazatel PFS jednoznačně svědčí pro přidání Herceptinu k dubletu 5‑FU nebo kapecitabin plus cisplatina (FC): 11,8 měsíce proti 16 měsícům u samotného FC. U pokročilého karcinomu žaludku je to rozhodně úspěch (pro indikaci je nutná HER‑pozitivita).

Další studie REAL měla čtyři kombinace, z nichž jako nejefektivnější vyšla kombinace epirubicinu s oxaliplatinou a kapecitabinem (Cunningham D. N Engl J Med 2008;358:36–46).

Studie V325 zkoumala efektivitu chemoterapie u nepředléčených pacientů s pokročilým karcinomem žaludku u osob léčených kombinací docetaxel, cisplatina a fluorouracil (DCF) nebo cisplatina a fluorouracil (Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 24;2006:4991–4997). Doba do progrese byla u zmíněného tripletu lepší, stejně jako celková doba přežití. Pokud pacient tedy unese některý z tripletů, výsledky pro daný triplet svědčí.

Co tomu říká naše Modrá kniha?

U neresekabilního karcinomu žaludku nebo adenokarcinomu gastroezofageální junkce bez vzdálených metastáz se používá chemoradioterapie nebo chemoterapie. „Jestliže je pacient odoperován, má resekci R1 nebo R2 a vzdálené metastázy, jsou k dispozici známé dublety a zejména triplety a eventuálně nový přípravek, na který se všichni těšíme,“ prohlašuje prof. Abrahámová.

Bezpečnostní profil nového léčiva

Co vlastně Teysuno je a jaký je jeho bezpečnostní profil, o tom referovala MUDr. Jana Katolická, primářka Onkologického oddělení Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně: „V Japonsku je Teysuno používán od roku 1999 jako standardní terapie první linie pro karcinom žaludku. Studie FLAGS (First‑Line Advanced Gastric Cancer Study) byla kompletní v roce 2009 a až od roku 2011 uznala Teysuno EMA. Kromě Japonska, kde se lék používá pro terapii karcinomu prsu (pokročilého), žaludku, hlavy a krku, pankreatu, NSCLC a biliárního traktu, je dostupný i v Jižní Koreji, Číně, Singapuru a na Tchaj‑wanu.“

Teysuno je nová generace orálních fluoropyrimidinů

Teysuno je nový orální DPD inhibitor fluoropyrimidinu (DIF). Udržuje stabilní koncentraci 5‑FU v krvi a má lepší profil tolerance ve srovnání s 5‑FU. Nabízí potenciál pro zlepšení pohodlí, kvality života a compliance léčby tabletovým podáním a v neposlední řadě lepší profil snášenlivosti. Jako čtvrtá generace orálního 5‑FU je Teysuno tvořen třemi látkami: tegafurem, který je po absorpci konvertován na 5‑FU, a dvěma inhibitory enzymů, gimeracilem a oteracilem (v poměru 1 : 0,4 : 1). Gimeracil inhibuje metabolismus 5‑FU reverzibilní a selektivní inhibicí dihydropyrimidindehydrogenázy. Oteracil inhibuje orotátfosforibosyltransferázu a redukuje gastrointestinální toxicitu bez ovlivnění požadovaného antitumorózního efektu tegafuru.

Regionální rozdíly v metabolismu

Maximum tolerované dávky je oproti asijským pacientům u bělochů nižší. Ti konvertují tegafur na 5‑FU daleko efektivněji než Asiaté. Teysuno má rozdílný metabolismus u Asiatů a bělošské populace na základě polymorfismu genu CYP2A6, hlavního enzymu zodpovědného za konverzi tegafuru na 5‑FU. Proto nesmí ani lékař v dnešní České republice zapomenout na to, k jaké etnické skupině jeho pacient patří. Doporučené dávkování je následující: Teysuno (plus cisplatina) u Asiatů 35 mg/m2, dvakrát denně 1. až 21. den, každých 5 týdnů (1 léčebný cyklus, tedy 21 dní plus 7 dní klidu, se opakuje každých pět týdnů); u bělochů 25 mg/m2, dvakrát denně 1. až 21. den, každé 4 týdny. Teysuno v monoterapii u Asiatů 40 mg/m2, dvakrát denně 1. až 28. den, každých 6 týdnů; u bělochů 30 mg/m2, dvakrát denně 1. až 14. den, každé 3 týdny.

Tolerance je výborná

Většina nežádoucích účinků u evropské populace pacientů je podobná fluoropyrimidinovým režimům.

Hematologická toxicita u Teysuno je menší než 5‑FU na všech stupních. Nehematologická toxicita ve srovnání s 5‑FU je statisticky signifikantní v GI toxicitě všech stupňů (průjem, stomatitida, slizniční toxicita). U uvedeného léku také registrujeme méně úmrtí z důvodů toxicity. Teysuno se stejnou efektivitou v kombinaci s cisplatinou demonstroval lepší bezpečností profil než 5‑FU plus cisplatina. Kromě tolerability (méně podpůrné léčby) prokázal i dobrou kvalitu života pacientů s delším časem do zhoršení fyzické pohody a lepší tolerancí chemoterapie. Compliance je ve srovnání s intravenózním 5‑FU také hodnocena vysoko. Teysuno redukuje počet hospitalizací téměř o 50 % ve srovnání s 5‑FU. Ve srovnání s kapecitabinem užívají nemocní i menší počet tablet. „Všechny uvedené benefity předurčují úspěch nového léku u našich pacientů,“ uzavírá MUDr. Katolická.

V čem spočívají rozdíly mezi etniky

Třináctileté zkušenosti s S‑1 ve světě, které shrnul internista a klinický onkolog MUDr. Tomáš Šálek z Národního onkologického ústavu v Bratislavě, ukazují, že jeho použití v kombinaci v terapii pokročilého karcinomu žaludku zlepšuje efektivitu terapie, snášenlivost a snižuje toxicitu (výrazne méně diarey a neutropenie). „Nepřichází k nám nový lék.

Málokdy se v současnosti stává, že dostáváme do ruky přípravek až po dlouhém působení v určité části světa. Dlouho jsme se vyhýbali hodnocení jednotlivých etnických skupin jako odlišných, a to z různých důvodů. Poslední období ale jasně ukazuje, že existují určité rasové rozdíly v působení léků, které jsou vysvětlitelné geneticky a možná metabolicky. Existuje dokonce teorie, že fragilnější, vzrůstem menší Asiaté mají nižší plochu, což vlastně způsobuje, že léčebná dávka je celkově nižší. To může být jedno z vysvětlení, proč toxicita a dávkovací schémata jsou rozdílné na západní a východní polokouli.“

Onkologové v České republice doufají, že stanovení ceny a úhrady léku Teysuno proběhne již v horizontu dní.

Zdroj: Medical Tribune