Perorální antidiabetika v prevenci a léčbě diabetes mellitus

Souhrn

V roce 2006 byl uveřejněn mezinárodní konsensus léčby perorálními antidiabetiky. Doporučení postupu není striktně závazné, nabízí několik možností, které lze vybrat s ohledem na individuální cíle a možnosti léčby daného pacienta.

Prvním krokem zůstávají režimová opatření a edukace, ihned poté je doporučen metformin. Při jeho nedostatečném účinku se nabízejí tři alternativy: sulfonylurea (levná, účinná, lety prověřená, nebezpečí hypoglykémie), inzulin v jedné dávce na noc (spolehlivý, dobře tolerovaný, s největším terapeutickým potenciálem, při použití dlouhodobě účinných analog velmi bezpečný, skrze svůj intenzivní účinek zvyšuje hmotnost) a glitazony (účinné, nákladnější a s nebezpečím kardiálního selhání, retence tekutin, popřípadě vzestupem hmotnosti). Glinidy, akarbóza a ostatní intervence jsou řazeny na další místo. Do léčby diabetu 2. typu jsou zařazovány nové látky, působící naprosto odlišným mechanismem ve srovnání se stávající paletou perorálních antidiabetik. Inhibitory DPP IV zpomalují odbourávání endogenního GLP1, snižují zejména postprandiální hyperglykémii, jsou zatíženy minimálním rizikem hypoglykémie. Inhibitory receptorů CB1 vedle snížení glykémie zlepšují celý rizikový profil (snižují triglyceridémii, zvyšují koncentraci HDL cholesterolu, snižují krevní tlak, snižují hmotnost a obvod pasu). Protože osoby s diabetem jsou zatíženy velmi vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod (2–4krát vyšší proti nediabetické populaci odpovídajícího věku), je upřednostňována taková léčba, která přináší snížením rizika srdečních a cévních chorob prospěch navíc, vedle sobě vlastního účinku antihyperglykemického. Kritériem správnosti volby určité léčby individuálně navržené pro jednotlivého pacienta zůstává výsledný účinek z hlediska kompenzace při zatížení minimálním rizikem nežádoucích účinků, samozřejmě se zohledněním farmakoekonomických hledisek. Naopak, při neprokázaném dostatečném účinku je třeba volit jinou léčbu či jinou kombinaci.

Obecná východiska pro léčbu perorálními antidiabetiky

Účinek perorálních antidiabetik je vázán na přítomnost sekrece endogenního inzulinu. Správná indikace těchto léků musí vycházet na jedné straně z mechanismu účinku dané látky, na druhé straně z definování poměru významností dvou základních poruch, které stojí za diabetem 2. typu – poruchy inzulinové sekrece a inzulinové rezistence – toto vše vždy definuje individuálně u daného nemocného (obr. 1). Nemocní s převahou nedostatečnosti inzulinové sekrece jsou charakteristicky postiženi zejména významným zvýšením postprandiální glykémie, a to i při dodržování přísné diety. Typickým projevem inzulinorezistence je odbrzdění glukoneogeneze a glykogenolýzy v jaterních buňkách, klinickým korelátem je zvýšená glykémie na lačno. Zdá se, že u naprosté většiny nemocných jsou vyjádřeny v určité intenzitě obě základní poruchy, proto roste počet nemocných, u nichž je indikována kombinovaná léčba různými typy perorálních antidiabetik. Dalším důvodem pro používání kombinace je postupné zpřísnění cílových hodnot kompenzace diabetu, jichž pacienti léčení pouze jedním lékem nejsou obvykle schopni dosáhnout.

Pro správný výběr perorálního antidiabetika je třeba znát nejen glykémii na lačno, ale také postprandiální glykémii, dále je třeba zohlednit přítomné kontraindikace. Protože osoby s diabetem jsou zatíženy velmi vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod (2–4krát vyšší proti nediabetické populaci odpovídajícího věku), je upřednostňována taková léčba, která přináší snížením rizika srdečních a cévních chorob prospěch navíc, vedle sobě vlastního účinku hypoglykemického. Při hledání optimální kombinace perorálních antidiabetik je vhodné také zohlednit dobu trvání diabetu 2. typu (popřípadě dobu od stanovení diagnózy). Progrese diabetu 2. typu (ve smyslu zhoršování jeho kompenzace) v souvislosti s délkou jeho trvání je obvykle způsobována prohlubující se deteriorací inzulinové sekrece, přičemž úroveň porušení inzulinové senzitivity se obvykle (bez terapeutických zásahů) mnoho nemění. V průběhu času dochází nejprve ke zvyšování postprandiální glykémie, které je způsobeno sníženou (či ztracenou) schopností β-buněk reagovat sekrecí inzulinu na prandiální podnět (po jídle i při dodržování základních principů diety se glykémie významně zvyšuje). U řady nemocných je po delší době trvání nemoci nutně lékem volby exogenní inzulin, zprvu nejlépe v kombinaci s vybranými perorálními antidiabetiky.

Biguanidy (metformin)

Mechanismus účinku tkví ve zvýšení senzitivity zejména jaterních buněk k inzulinu, tudíž ve zlepšené utilizaci glukózy a zejména ve snížení produkce glukózy v játrech. V současné době se používá prakticky pouze jediná látka – metformin. Metabolický účinek metforminu se zvyšuje s podanou dávkou (jistě do 2 000 mg, patrně do maxima 3 000 mg denně), při respektování kontraindikací se však nezvyšuje riziko závažných komplikací, což umožňuje dobrou titraci dávky podle účinku. I když pouze některé práce poukazují na možný kladný vliv na diabetickou dyslipidémii, prakticky všechny se shodují v klinicky významném účinku na hmotnost. Pokud nedochází po metforminu přímo ke snížení tělesné hmotnosti, alespoň její nárůst je podstatně menší než po ostatních perorálních antidiabetikách. U diabetes mellitus 2. typu, pokud není kontraindikace, je metformin lékem volby u všech pacientů s diabetem 2. typu, a to jako základ léčby. Výhodná je kombinace se sulfonylureou, glitazony a zejména pak inzulinem.

Mezi kontraindikace patří renální insuficience (při sérové koncentraci kreatininu > 135 μmol/l u mužů a > 110 μmol/l u žen a/nebo při clearance kreatininu < 70 ml/min), závažná kardiální insuficience (NYHA III a IV), chronická respirační insuficience, závažná porucha jaterní funkce (tedy prostá steatóza není kontraindikací), nekontrolovaný abúzus alkoholu. Věk není jasnou kontraindikací podání metforminu; se zvyšujícím se věkem však roste počet nemocných, kteří mají onemocnění kontraindikující podání tohoto léku (ve vyšších věkových skupinách je to až 30 % osob). Při užívání metforminu se mohou vyskytnout nežádoucí účinky, jako nevolnost, průjem a zvracení, které postihují 5–10 % pacientů; snížit incidenci těchto nepříjemných nežádoucích účinků lze postupným zvyšováním dávky. Velmi závažnou komplikací je laktátová acidóza, prakticky vždy jako důsledek nerespektování kontraindikací.

Terapeutický potenciál spočívá ve snížení hodnoty HbA1c přibližně o 1 %. Klinické využití limituje přítomnost kontraindikací, malá část nemocných metformin netoleruje (viz nežádoucí účinky).

S ohledem na nejlepší poměr účinku a bezpečnosti při prokázané schopnosti snížit kardiovaskulární riziko je nyní metformin jediným přípravkem, který by měl být využíván.

Klinické poznámky: metformin podaný jako lék první volby po selhání nefarmakologických opatření u obézních diabetiků 2. typu prokazatelně snižuje mortalitu, související s makrovaskulárními komplikacemi (za účinnou dávku v tomto smyslu je považováno 2 500 mg). Je prvním perorálním antidiabetikem, u něhož byl tento účinek prokázán. Metformin je ideálním lékem do kombinace s inzulinem pro léčbu diabetu 2. typu, prokazatelně snižuje jeho spotřebu v průměru o 30 %. Po užívání metforminu hrozí poměrně malé riziko hypoglykémie. Prokazatelně příznivé ovlivnění rizika vzniku diabetu 2. typu u mladších a obézních jedinců (studie DPP a IDPP).

Deriváty sulfonylurey

Mechanismus účinku závisí na schopnosti zvýšit sekreci inzulinu. Vedle toho jsou u různých preparátů vyznačeny další účinky, jako potlačení produkce glukózy v hepatocytech, obnovení první fáze inzulinové sekrece, ochranný vliv na mikrocirkulaci, zlepšení účinku inzulinu na periferii.

U diabetes mellitus 2. typu jsou deriváty sulfonylurey standardním základem léčby, v ČR je to velmi zažitá a preferovaná skupina s výhodným poměrem cena/ účinek. Výjimečně by se podle současných názorů měly deriváty sulfonylurey podávat jako iniciální monoterapie, s výhodou jako druhý lék k metforminu. Mezi kontraindikace patří významná renální nedostatečnost pro možnost kumulace a následné protrahované hypoglykémie.

Nežádoucí účinky při podání jsou hypoglykémie, jiné se vyskytují minimálně. Terapeutický potenciál spočívá ve snížení hodnoty HbA1c o 1–1,5 %.

Limity klinického využití: po delším průběhu diabetu vzhledem k malé reziduální sekreční kapacitě β-buněk jsou neúčinné.

V současné době jsou užívány prakticky výhradně preparáty 2. generace – glibenclamid, glipizid, gliclazid (ten také v podobě tablet s řízeným uvolňováním, které je možno podávat jednou denně), gliquidon a glimepirid.

Klinické poznámky: deriváty sulfonylurey jsou osvědčené léky s dlouholetou klinickou praxí. Jsou k dispozici první údaje, že z hlediska kardiovaskulárního rizika jsou bezpečnější gliclazid a glimepirid proti ostatním derivátům. Glibenclamid je považován za nejúčinnější z celé skupiny, nicméně je také nejnebezpečnější z hlediska hypoglykémie (snadná kumulace pro dlouhý poločas metabolismu).

Inhibitory α−glukosidáz

Mechanismus účinku spočívá v inhibici α-glukosidázy ve střevě, čímž se zpomaluje štěpení polysacharidů a oligosacharidů. Důsledkem inhibice uvedeného enzymu je snížení postprandiálního vzestupu glykémie. Místo v léčbě diabetes mellitus 2. typu mají zejména u obézních diabetiků 2. typu, s relativně uspokojivou glykémií na lačno a postprandiální hyperglykémií, kteří dodržují dietní režim. Kombinujeme je hlavně se sulfonylureou i s metforminem u pacientů dodržujících dietní doporučení.

Mezi kontraindikace patří chronická onemocnění trávicího traktu, diabetická autonomní neuropatie – gastroparéza a poruchy střevní motility. Nežádoucím účinkem při užívání inhibitorů α-glukosidáz je dyspepsie, zejména při dietě s vysokým obsahem sacharidů. Pokud je akarbóza podávána v přiměřené dávce (nejčastěji 50 mg k jídlu) u osob, které striktně dodržují přísnou diabetickou dietu s omezením sacharidů, pak jsou potíže minimální. Intenzivní nežádoucí účinky mohou demaskovat non-compliance pacienta k dietním doporučením.

Podle různých zdrojů spočívá terapeutický potenciál ve snížení hodnoty HbA1c o 0,5–0,8 %, podle metaanalýzy z roku 2004 se HbA1c snížil průměrně o 0,57 %. Klinické využití limitují nežádoucí účinky, a v ČR i cena. Z preparátu je v České republice dostupná pouze akarbóza.

Klinické poznámky: Studie STOP NIDDM prokázala snížení rizika vzniku diabetu 2. typu u pacientů s porušenou glukózovou tolerancí, a také kardiovaskulárního rizika po podání akarbózy, což patrně souvisí s vlivem na postprandiální hyperglykémii.

Prandiální regulátory (meglitinidy, glinidy)

Mechanismus účinku prandiálních regulátorů spočívá v tom, že ihned po požití významně zvyšují sekreci inzulinu, čímž zlepšují zejména postprandiální glykémii; účinek přetrvává krátce – do tří hodin (důsledkem je snížení incidence hypoglykémií). Místo v léčbě diabetes mellitus 2. typu má v začátku průběhu nemoci, kdy se může plně projevit jejich schopnost snížit postprandiální glykémii. Limitem je poměrně vysoká cena.

Kontraindikace nejsou známy. Prandiální regulátory mají minimální nežádoucí účinky, hypoglykémie se oproti derivátům sulfonylurey vyskytují s nižší incidencí. Terapeutický potenciál spočívá ve snížení hodnoty HbA1c o 1–1,5 %.

Limity klinického využití: glinidy přestávají účinkovat v okamžiku, kdy pacient není schopen nativně zvýšit sekreci inzulinu po jídle – můžeme ověřit C peptidem po definované snídani.

Z přípravku je v ČR na trhu pouze repaglinid, dávkujeme ho podle účinku (tablety 0,5 mg, 1 mg a 2 mg). Klinické poznámky: výhodou glinidů je dávkování společně s hlavními jídly, s možností vynechat tento lék při vynechání hlavního jídla (užití léku nenutí nemocné jíst i v okamžiku, kdy nechtějí či nemají hlad).
...

Plnou verzi článku najdete v: Medicína po promoci Suppl. 2/2007 , strana 14

Zdroj: