Penicilinová ATB – chyby a mýty v jejich podávání
Antibiotika patří k největším objevům 20. století. Využití penicilinu pro terapeutické účely zahájilo zlatou éru antibiotik a v dnešní době je prakticky nemožné představit si moderní medicínu bez těchto léků. Chirurgické zákroky, použití agresivní chemoterapie nebo transplantační výkony – všechny tyto úkony by bez podpory antibiotické léčby nebyly možné. Používání antibiotik je ovšem doprovázeno nepříjemným vedlejším efektem, ziskem odolnosti mikrobů vůči antibiotikům a postupnou náhradou vnímavé populace mikrobů těmi rezistentními a jejich dalším šířením. Nárůst výskytu bakterií rezistentních k antibiotikům, která byla vůči nim původně účinná, je globální hrozbou, která významně snižuje kvalitu života lidské populace.
Antibiotická rezistence je faktorem přispívajícím ke zvýšené morbiditě a mortalitě, především hospitalizovaných pacientů, a představuje i velkou ekonomickou zátěž pro celou populaci. Příčiny celosvětového výskytu a rychlého šíření antibiotické rezistence nejsou doposud spolehlivě objasněny, je však doloženo, že nejúčinnějším opatřením pro prevenci vzniku a šíření antibiotické rezistence je celkové snížení spotřeby antibiotik a změna jejich kvalitativního užívání. Ačkoli by spotřeba antibiotik používaných v dané zemi měla reflektovat frekvenci infekčních onemocnění, epidemiologickou situaci i zohledňovat míru rezistence k různým skupinám antibiotik, je ve skutečnosti ovlivňována řadou jiných faktorů, jejichž výsledkem jsou nepřiměřené a nezdůvodněné aplikace antibiotik, zejména u virových infekcí.
V mnoha studiích bylo opakovaně zjištěno, že až 50 % antibiotik užívaných v léčbě komunitních infekcí je použito nesprávně. V nemocnicích jsou infekce spojené se zdravotní péčí vyvolané rezistentními bakteriemi spojeny s vyšší atributivní mortalitou, morbiditou a prodloužením doby hospitalizace v porovnání s infekcemi, které jsou způsobené bakteriemi citlivými k antibiotikům. V řadě zemí bylo vyzkoušeno mnoho různých strategií, jejichž implementace měla vést k redukci nákladů a zlepšení kvality použití antibiotik. Kontinuální edukace odborné veřejnosti, terapeutická guidelines a doporučené postupy založené na důkazech jsou nezbytnými složkami každého programu, jehož cílem je ovlivnění preskripčních návyků lékařů, a prohlubují povědomí i akceptaci všech opatření, která mají vést k racionalizaci preskripce antibiotik.
Výskyt antibiotické rezistence v České republice
V ČR počátkem devadesátých let prudce vzrostla celková spotřeba antibiotik pro léčbu komunitních infekcí a trvale zůstává téměř o čtvrtinu vyšší ve srovnání s obdobím před rokem 1989. Proměnilo se i spektrum používaných přípravků. Zvýšení spotřeby se nejvýrazněji projevilo ve skupině nových makrolidů, ko‑aminopenicilinů, cefalosporinů a fluorovaných chinolonů, tj. antibiotik, která dříve nebyla prakticky dostupná. Zvýšení spotřeby těchto skupin antibiotik se projevilo v nárůstu rezistence hlavních původců komunitních bakteriálních infekcí k těmto antibiotikům. V průběhu let 1996 až 2011 se zvýšila rezistence k makrolidovým antibiotikům u Streptococcus pyogenes a Streptococcus pneumoniae nejméně čtyřnásobně (graf 1 a 2 na následující straně). Alarmující vzestup výskytu antibiotické rezistence (zejména k chinolonům) byl zaznamenán také u Escherichia coli coby vyvolavatele akutní cystitidy. Obdobné negativní trendy byly v České republice zaznamenány také u bakterií izolovaných z invazivních infekcí (hemokultura, likvor). Paradoxem je, že zejména komunitní spotřeba antibiotik naprosto nekoresponduje s vývojem rezistence k různým skupinám antibiotik. Mnoho účinných látek ze skupiny penicilinů, jejichž významná inovace ovlivnila klinickou praxi zejména v posledních 15 letech, je stále považováno za léky volby u řady závažných i lehčích, běžně se vyskytujících infekcí. Zásadní změna dostupnosti široké škály antibiotik z různých skupin na našem trhu však postupně odsouvá základní peniciliny z jejich dominantního postavení, aniž by pro to byly důvody klinické, epidemiologické nebo ekonomické.
Penicilinová antibiotika
Ačkoli od objevu penicilinu uplynulo již více než 70 let, patří toto antibiotikum stále k nenahraditelným přípravkům používaným v léčbě bakteriálních infekcí. Penicilin patří mezi tvz. beta‑laktamová antibiotika. Jeho účinek je založen na inhibici syntézy buněčné stěny prostřednictvím inaktivace penicilin vázajících proteinů (PBP), tj. enzymů, které zprostředkovávají zkřížené vazby peptidoglykanu buněčné stěny mikroba. Inhibicí PBP dochází postupně k poruše stavby buněčné stěny a k lýze buňky – penicilin obdobně jako další beta‑laktamy patří mezi baktericidní antibiotika. Ačkoli je penicilin (benzylpenicilin) označován jako úzkospektré antibiotikum, řada mikrobů je vůči němu velmi dobře vnímavá. Spektrum benzylpenicilinu zahrnuje Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, beta‑ ‑hemolytické streptokoky ze skupin C a G, viridující streptokoky, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus a Neisseria gonorrhoeae neprodukující beta‑laktamázu, Neisseria meningitidis, Corynebacterium diphtheriae, Erysipelothrix spp., Bacillus anthracis, Pasteurella multocida, anaerobní koky, Clostridium spp., Fusobacterium spp., Actinomyces israelii a další aktinomycety, orofaryngeální kmeny bakteroidů, Spirillum minus, Streptobacillus moniliformis, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi. Vzhledem k šíři jeho spektra a jeho farmakokinetickým vlastnostem má benzylpenicilin řadu indikací, mezi něž patří i život ohrožující infekce, jako je např. bakteriální meningitida vyvolaná meningokoky a pneumokoky, pneumokoková pneumonie či streptokoková endokarditida.
Již Fleming při objevu penicilinu zjistil, že penicilin účinkuje jen na některé, zejména grampozitivní mikroby (streptokoky, stafylokoky), zatímco enterobakterie byly vůči němu přirozeně odolné. Mnohem závažnějším jevem, než je přirozená rezistence související s naturální výbavou bakterií, je rezistence získaná, která se vyvíjela postupně se zaváděním penicilinu do léčebné praxe. V tomto směru je však právě penicilin unikátním antibiotikem. Zatímco první kmeny S. aureus rezistentní vůči penicilinu díky produkci beta‑laktamázy, tj. enzymu inaktivujícího toto antibiotikum rozštěpením beta‑laktamového kruhu, byly popsány krátce po začátku jeho klinického používání a v současné době je produkce beta‑laktamázy rozšířená u naprosté většiny kmenů S. aureus, u druhu S. pyogenes nebyl celosvětově ještě popsán kmen, který by k tomuto antibiotiku byl rezistentní.
Rezistence k penicilinu u S. pneumoniae, nejčastějšího vyvolavatele komunitní pneumonie a bakteriální meningitidy, byla poprvé zaznamenána v šedesátých letech u kmenů izolovaných na Nové Guineji. V sedmdesátých letech byly kmeny rezistentní k penicilinu popsány v Jihoafrické republice a ve Španělsku, v osmdesátých letech se klony rezistentní k penicilinu postupně rozšířily po celém světě a prevalence necitlivosti k penicilinu dosáhla v některých zemích až 50 procent. Rezistence k penicilinu není u pneumokoků podmíněna produkcí beta‑laktamázy, jako je tomu např. u S. aureus, ale přítomností tvz. alterovaných PBP proteinů, které mají nižší afinitu pro vazbu penicilinu a které pneumokoky získávají od viridujících streptokoků. Míra rezistence, resp. necitlivosti k penicilinu, se odvíjí od množství alterovaných PBP proteinů, jež daný kmen pneumokoka obsahuje. Také proto se u pneumokoků rozlišují dvě kategorie necitlivosti k penicilinu, tvz. intermediární citlivost a rezistence. Obavy ze selhání léčby penicilinem při terapii pneumokokové bakteriální meningitidy vyvolané kmeny se sníženou citlivostí k penicilinu vedly v osmdesátých letech k odklonu použití benzylpenicilinu pro léčbu pneumokokových infekcí, navzdory tomu, že vztah mezi rezistencí k penicilinu a selháním terapie, zejména u infekcí respiračního traktu, nebyl spolehlivě prokázán.
Vzhledem k tomu, že penicilin, obdobně jako další beta‑laktamy, patří mezi netoxická antibiotika, lze úpravou dávkování spolehlivě zajistit léčebný efekt benzylpenicilinu či aminopenicilinu pro terapii respiračních infekcí vyvolaných pneumokoky s intermediární necitlivostí k penicilinu. Přehodnocení interpretace rezistence dle zjištěné hodnoty minimální inhibiční koncentrace penicilinu a typu infekce, jejž pneumokok vyvolal (meningitida vs. pneumonie), vedlo v posledních deseti letech k renesanci používání benzylpenicilinu pro intravenózní léčbu komunitní pneumonie, či amoxicilinu pro perorální léčbu sinusitidy nebo otitidy.
Zatímco dříve byla antibiotika považována za život zachraňující léky a jejich použití bylo značně limitováno, objevy dalších skupin antibiotik, jejich další praktické využití, široká dostupnost a uplatnění zejména v léčbě komunitních infekcí postupně devalvovaly vnímání unikátnosti těchto léků jak u odborné, tak i laické veřejnosti. Antibiotika se stala samozřejmou součástí léčebných postupů a nezřídka jsou i pacienty vyžadována. Snahou farmaceutických firem je připravit přípravky, jejichž užívání je pro pacienty co nejjednodušší a nejkomfortnější (např. dlouhý lékový interval nebo zkrácená doba podávání). Povaha beta‑laktamových antibiotik ovšem vyžaduje podávání v kratších dávkových intervalech tak, aby byly plazmatické koncentrace penicilinu co nejvyšší, a bylo tak dosaženo maximální účinnosti antibiotika. Tento zdánlivý handicap (tj. nutnost dřívějšího podávání penicilinu po 4 až 6 h) byl ovšem alespoň částečně překonán úpravou formy antibiotika a v dnešní době je obvyklý a doporučený dávkový interval penicilinu či amoxicilinu 8 hodin. Naopak delší lékový interval (např. u makrolidových antibiotik) vede k přítomnosti antibiotika v subinhibičních koncentracích, které pak efektivně stimulují vznik rezistentních buněk.
Další nevýhodou se může zdát vnímání penicilinu jako starého, a tedy již překonaného či neúčinného přípravku, jejž je vhodnější nahradit moderním lékem.
Jak vyplývá ze sledování prevalence rezistence, tvz. nové skupiny antibiotik, která jsou ovšem známá již několik dekád (např. makrolidy, cefalosporiny, chinolony) a která se na náš trh dostávají obvykle pouze v inovovaných verzích starých molekul, vyvolávají rezistenci mnohem efektivněji než právě peniciliny. Jejich podání není ani racionálně zdůvodnitelné, vzhledem k epidemiologické situaci ohledně prevalence rezistence u nejčastějších původců komunitních infekcí respiračního traktu (S. pyogenes, S. pneumoniae). Jak vyplývá ze zkušeností ze zahraničí, země s nízkou spotřebou antibiotik, které navíc současně preferují používání základních penicilinů, a to zejména v primární péči, mají minimální problémy s antibiotickou rezistencí. Mělo by tedy být snahou i odborné veřejnosti v České republice nepřehlížet problém antibiotické rezistence a přispět ke správné praxi používání penicilinů, jejichž unikátní farmakokinetické vlastnosti a minimální toxicita je stále řadí na přední místo v současné škále dostupných antimikrobiálních léků.
Zdroj: Medical Tribune