Penicilinová antibiotika z pohledu klinické farmakologie

Penicilinová antibiotika jsou stále účinná u některých infekcí, jsou velmi bezpečná pro pacienta a mají relativně malý vliv na rezistenci bakteriálních patogenů. Znalost jejich farmakokinetiky nám umožňuje optimalizovat dávkování podle konkrétní klinické situace, vyhnout se poddávkování nebo předávkování a do jisté míry i zkrátit dobu léčby a snížit riziko vývoje bakteriální rezistence.

V současné době se stále častěji hovoří o narůstající rezistenci bakterií. Přitom podle mnoha odborníků éra vývoje nových antibiotik pravděpodobně končí. O to naléhavější je potřeba optimalizace dávkování antibiotik, která k dispozici máme, tak, aby v každém konkrétním případě bylo dosaženo dostatečných koncentrací k zajištění mikrobiálního a klinického úspěchu léčby. Poddávkování je totiž jedním z opomíjených důvodů selhání terapie. Navíc zvyšuje riziko výskytu méně citlivých bakteriálních kmenů.

Farmakokineticko‑farmakodynamický cíl podávání penicilinových antibiotik

Peniciliny jsou, podobně jako ostatní beta‑laktamy a také makrolidy či linkosamidy, skupinou antibiotik s účinkem závislým na čase. Znamená to, že jejich účinnost je primárně určena dobou, po kterou koncentrace volného antibiotika v místě infekce převyšuje hodnotu MIC90 (tedy koncentraci, která zajistí inhibici růstu 90 % testovaných kmenů bakteriální populace). Minimální inhibiční koncentrace antibiotika (MIC) je laboratorním ukazatelem citlivosti patogena vůči antibiotiku zjištěným in vitro metodami. In vivo však bude klinický účinek antimikrobního přípravku určen také farmakokinetickými parametry antibiotika (absorpcí z gastrointestinálního traktu, penetrací do místa infekce, interakcemi se současně užívanými léčivy či doplňky stravy, biologickým poločasem, který určuje rychlost eliminace antibiotika z těla atd.) a v neposlední řadě i aktuálním stavem pacienta a jeho individuální odpovědí jak na infekci, tak na léčbu. Protože peniciliny snadno a rychle pronikají do různých tělních kompartmentů, jejich koncentrace tkáňová většinou kopíruje koncentraci plazmatickou, a v klinické praxi tak můžeme zjednodušeně považovat za rozhodující farmakokineticko‑farmakodynamický (PK/PD) parametr při léčbě peniciliny dobu či přesněji procento dávkovacího intervalu, po něž je koncentrace antibiotika v plazmě nad hodnotou MIC patogena (t > MIC).

V situacích, kdy se předpokládá zhoršený průnik antibiotika do infikované tkáně, někteří odborníci doporučují, aby byla plazmatická koncentrace antibiotika vyšší k zajištění dostatečných koncentrací v místě infekce, a sice čtyřnásobně. Cílový PK/PD parametr je potom čas nad čtyřnásobkem MIC (t > 4× MIC). Jde např. o přítomnost některých lokálních faktorů, jako je snížené prokrvení tkání, hnisavé ložisko, otoky, nekrózy, jizvení atd.

Závislost baktericidního účinku na koncentraci

Baktericidní účinek beta‑laktamů není závislý na koncentraci antibiotika za předpokladu, že je dosaženo plazmatické koncentrace nad MIC infekci vyvolávajícího mikroba. Řada experimentů na zvířecích modelech i klinických studií potvrdila, že baktericidní účinek se u penicilinů projeví, převyšuje‑li plazmatická koncentrace antibiotika hodnotu MIC daného mikroorganismu (t > MIC) alespoň po 40 až 50 % dávkovacího intervalu. U závažných infekcí a u infekčních komplikací rizikových pacientů, jakými jsou např. neutropeničtí pacienti či pacienti se závažnými komorbiditami, se pak k zajištění optimální antibiotické účinnosti doporučuje, aby koncentrace antibiotika převyšovala MIC dané bakterie po celý dávkovací interval.

Význam určení „času nad MIC“

Hodnotu „času nad MIC“ jako cílový PK/PD parametr určuje na jedné straně samotná hodnota MIC, tedy citlivost bakterie, a na straně druhé průběh plazmatické koncentrace penicilinového antibiotika po podání. Průběh koncentrační křivky určuje především dávka antibiotika, rychlost a míra jeho vstřebávání, objem, ve kterém se antibiotikum po vstřebání rozmístí, a rychlost jeho eliminace. Tyto farmakokinetické parametry jsou u jednotlivých používaných přípravků známy (zjišťují se již během vývoje léčiva před uvedením na trh) a využívají se mj. při určování doporučených dávek a dávkovacích intervalů. V tabulce je přehled penicilinů dostupných v současné době na našem trhu s příslušnými doporučenými dávkovacími režimy pro dospělé pacienty v obvyklých indikacích.

Dále nám znalost průběhu koncentrací v čase ve vztahu k hodnotě MIC při podání různých dávkovacích režimů určitého přípravku (tedy různých dávek a různě dlouhých dávkovacích intervalů) umožní porovnáváním t > MIC vybrat nejvhodnější režim podávání daného přípravku, resp. režimy alternativní, které by měly zajistit optimální expozici antibiotiku, při níž lze předpokládat terapeutický úspěch. V ambulanci praktického lékaře jsou nejčastěji předepisovanými peniciliny základní penicilin (penicilin V) a amoxicilin, proto možnosti úpravy dávkování právě těchto antibiotik z hlediska PK/PD budou podrobněji uvedeny dále.

Optimalizace dávkování – současná doporučení

Eliminace penicilinů, stejně jako ostatních beta‑laktamů, probíhá především renální cestou. Součástí registrační dokumentace každého jednotlivého přípravku této skupiny léčiv je doporučení týkající se úpravy dávkování v případě renální insuficience. Snižuje se jednotlivá dávka, popř. se prodlužuje dávkovací interval, a mnohdy se kombinují oba postupy. Při zhoršení jaterních funkcí pacienta není třeba dávkování penicilinů upravovat, pokud není současně zhoršena funkce ledvin.

V případě, že bychom potřebovali navýšit dávkování (ať už pro hraniční citlivost mikroorganismu, závažnější průběh infekce, komorbidity pacienta předpokládající sníženou imunitní odpověď, faktory omezující průnik antibiotika k místu infekce či abnormální farmakokinetiku léčiva u pacienta), pak podání vyšší jednotlivé dávky nemusí nutně prodloužit „čas nad MIC“, resp. toto prodloužení nebude dostačovat, aby se projevil baktericidní účinek antibiotika. Navíc vysoké jednotlivé dávky jsou spojeny s vyšším rizikem výskytu nežádoucích účinků, jako jsou křeče, cholestáza či intersticiální nefritida.

Byly provedeny simulační studie, které srovnávaly plazmatické koncentrace vybraných antibiotik po podání různých dávek. Tak např. srovnáváním koncentračních křivek amoxicilinu při podávání ko‑amoxicilinu v dávkách 3× denně 500/125 mg a 2× denně 875/125 mg bylo zjištěno, že jen první z režimů splňoval požadavek dosažení koncentrace nad 2 mg/l po alespoň 40 % dávkovacího intervalu (bakterie s MIC90 do 2 mg/l jsou považovány za citlivé vůči penicilinům) (viz obr. 1 a 2). Na druhou stranu byl ale tento režim během jednoho dne spojen se vznikem tří intervalů, v nichž je koncentrace antibiotika těsně pod hodnotou MIC patogena. Tato období, ve kterých může dojít k selekci rezistentních kmenů, jsou nazývána selekčními okny a při terapii antibiotiky by měla vznikat co nejméně.

Z již zmiňovaných simulačních studií vyplývá, že je‑li indikováno podávání amoxicilinu, pak u dobře citlivých kmenů s hodnotami MIC90 do 0,25 mg/l je možno podávat velmi nízké dávky (250 mg) v dlouhých intervalech (každých 12 h). U bakterií s MIC90 = 0,5 až 1 mg/l však podávání každých 12 hodin pravděpodobně nezajistí expozici antibiotiku po dostatečně dlouhou dobu ani při navýšení jednotlivé dávky na dvojnásobek. Naopak při zkrácení dávkovacího intervalu na 8 hodin může dávka zůstat nízká. U infekcí způsobených méně citlivými kmeny (s MIC90 = 2 mg/l) je nutné podávat amoxicilin každých 8 hodin a ve vyšších dávkách. Toto doporučení zatím není uvedeno v registrační dokumentaci léčivých přípravků s amoxicilinem dostupných na našem trhu. Registrované dávkovací schéma u dospělých pacientů uvádí nejnižší denní dávku 1,5 gramu.

Je‑li indikováno podávání amoxicilinu s kyselinou klavulanovou, pak při navyšování jednotlivé dávky antibiotika nenavyšujeme ekvivalentně dávku inhibitoru pro jeho hepatotoxicitu. Můžeme vybrat přípravek s vyšším poměrem amoxicilinu vůči klavulanátu a nebo podávat střídavě amoxicilin/ klavulanát a samotný amoxicilin. Alternativou je také podávání amoxicilinu/ klavulanátu s postupným uvolňováním (přípravek Augmentin SR). Jde o přípravek obsahující amoxicilin trihydrát a klavulanát draselný s okamžitým uvolňováním a krystalický amoxicilin, který se uvolňuje postupně. Dávkuje se každých dvanáct hodin 2 tablety; jedna dávka (tj. 2 tablety) obsahuje 2 g amoxicilinu a 0,125 g klavulanátu. Jako jediný přípravek umožňuje dosažení požadovaného PK/PD cíle i u infekcí způsobených intermediárně citlivými bakteriemi s MIC90 4 mg/l při podávání 2× denně; riziko výskytu nežádoucích účinků není vyšší než při podávání 875/125 mg amoxicilinu/ klavulanátu 3× denně.

Obdobné farmakokinetické studie byly provedeny také s V‑penicilinem a vedly k podobným závěrům. Fenoxymethylpenicilin se obvykle podává každých 6, popř. 8 hodin. Při jeho podávání ve dvou denních dávkách můžeme očekávat klinický a mikrobiologický efekt pouze u infekcí vyvolaných dobře citlivými mikroby, a jen tehdy, pokud podáváme vysoké dávky antibiotika. Podávání každých 12 hodin je navíc opět postupem, který není schválen registračními autoritami. U bakterií velmi dobře citlivých k V‑penicilinu (s hodnotou MIC90 do 0,032 mg/l) by postačovala dávka 250 mg 3× denně. U infekcí vyvolaných patogeny s MIC vyšší (0,063 mg/l) je třeba interval zkrátit na 6 hodin, nebo podávat každých 8 hodin alespoň 500 miligramů. U méně vnímavých bakterií s MIC90 0,25 mg/l zajistí dostatečnou expozici antibiotiku dávkování 3× denně 1 g, resp. 4× denně 750 mg V‑penicilinu.

Výjimečně se v ambulantní péči setkáme s předpisem (resp. s podáním) depotních penicilinových přípravků, a sice prokain‑benzylpenicilinu a benzathin‑benzylpenicilinu. Prokain‑benzylpenicilin je lékem volby u spály, u středně těžkých infekcí měkkých tkání způsobených Streptococcus pyogenes a u nekomplikované pneumokokové pneumonie a dále je indikován jako alternativa penicilinu V u streptokokové tonsilofaryngitidy a benzylpenicilinu G u kongenitální syfilis (nelze‑li podat benzylpenicilin nitrožilně). Podává se hlubokou nitrosvalovou injekcí každých 24 hodin, v případě pneumokokové pneumonie každých 12 hodin. Benzathin‑benzylpenicilin je lékem volby u časné a pozdní syfilis a jako profylaxe revmatické horečky. U nás je registrován kombinovaný přípravek Pendepon compositum, který obsahuje 1,2 mil. mezinárodních jednotek (IU) benzathin‑benzylpenicilinu a 0,3 mil. IU prokain‑benzylpenicilinu. Podává se hlubokou intramuskulární injekcí u časné syfilis jednorázově, u pozdních syfilis v týdenních intervalech po dobu 3 týdnů a jako profylaxe revmatické horečky ve dvou‑ až třítýdenních intervalech opakovaně po dobu nejméně jednoho roku.

Trendy v dávkování parenterálních penicilinů

Začínají se objevovat práce hodnotící PK a PD parametry piperacilinu/tazobaktamu podávaných standardním způsobem (tj. ve 20‑ až 30minutové infuzi) a tzv. prodlouženým podáváním, tedy zpomalenou rychlostí infuze, resp. podáváním v infuzi kontinuální. Jde o postup, který má zajistit prodlužení doby, po kterou se plazmatické koncentrace antibiotika pohybují nad MIC patogenní bakterie, aniž by byla navyšována celková denní dávka antibiotika. Je to obdoba postupného uvolňování, kterou používáme u perorálních forem léčiv. Z výsledků těchto studií vyplývá, že alternativním způsobem – aniž bychom zvýšili riziko selhání léčby – lze snížit celkovou denní dávku antibiotika. To je spojeno s nižším rizikem výskytu nežádoucích účinků a také s ekonomickou úsporou. Dále lze takto dosáhnout baktericidního efektu i u méně citlivých patogenů při současném respektování maximální doporučené denní dávky.

Tento způsob podávání se již delší dobu používá u jiných beta‑laktamových antibiotik, především u karbapenemů. Nicméně objevují se práce s celou řadou dalších parenterálních beta‑laktamů. Zdá se být slibným krokem, jak zlepšit či aspoň zachovat stávající účinnost těchto antiinfektiv. Musíme však mít na paměti, že v registrační dokumentaci prozatím tento způsob podávání uveden není, a stále jde tedy o „off‑ ‑label“ podávání.

U některých antibiotik (aminoglykosidů a glykopeptidů) je terapeutické monitorování léčiv (TDM) běžnou rutinou umožňující individualizaci dávkovacího režimu u daného pacienta. Zatímco původní motivací pro jeho zavedení do praxe bylo snížení toxicity těchto přípravků, nyní je to především zajištění co nejvyšší účinnosti léčby. Peniciliny, a ostatně beta‑laktamy vůbec, nebyly až donedávna vzhledem ke své bezpečnosti považovány za vhodné kandidáty pro TDM. Na druhou stranu se jejich farmakokinetika vyznačuje výraznou interindividuální variabilitou, jejich účinnost je závislá na koncentraci (byť nepřímo) a zvláště na počátku léčby nemáme k dispozici žádný ukazatel, který by potvrdil, že námi zvolené dávkování je pro daného pacienta a situaci adekvátní. Vezmeme‑li navíc v úvahu narůstající rezistenci mikroorganismů a ekonomickou otázku, pak je pochopitelné, že pro určité skupiny pacientů by monitorování koncentrací bylo přínosné. Ostatně s piperacilinem v této oblasti již probíhá intenzivní výzkum.

Zdroj: Medical Tribune