Penicilinová antibiotika rozhodně ani v dnešní době nejsou „na odpis“

Přes desítky let používání mají penicilin a později odvozená chemicky příbuzná penicilinová antibiotika stále své nezastupitelné místo v léčbě infekčních chorob včetně život ohrožujících, a to i přes narůstající rezistenci některých bakteriálních species. Například u infekcí vyvolaných beta‑hemolytickými streptokoky je jednoznačně lékem volby s výjimkou nemocných s alergií vůči penicilinu. Předností penicilinu je nejen zanedbatelná toxicita a dobrá tolerance, ale i poměrně úzké spektrum účinku, které znamená menší riziko případných nepříznivých vedlejších projevů.

Bohužel, v očích veřejnosti, a troufám si říci mnohdy nejen laické, ztrácí penicilin neprávem svou hodnotu. Jako příklad ne příliš vzácného nesprávného postupu lze uvést podání antibiotika se širším spektrem, např. aminopenicilinu nebo některého z makrolidů, místo penicilinu nemocnému trpícímu streptokokovou angínou nebo erysipelem při negativní alergologické anamnéze.

Historie

Objev antibiotik patří bezesporu k největším objevům v medicíně. Významně zmírnil katastrofální dopad infekčních chorob na zdraví a životy lidské populace. Antibiotická léčba svou antibakteriální účinností široké palety přípravků do určité míry zastíní i současný efekt ostatní antiinfekční terapie. Stačí připomenout téměř stoprocentní smrtnost purulentních meningitid a těžkých sepsí z éry před zavedením antibiotik do běžné praxe.

Historie antibiotik je nesmazatelně spojena se jménem sira Alexandera Fleminga a jeho spolupracovníků. Fleming žil v letech 1881 až 1955. Na popud staršího bratra Toma začal studovat medicínu (bakteriologii) na Lékařské škole Panny Marie v Londýně. Tam zůstal i po ukončení studia a zabýval se výzkumem bakteriálních nákaz. Když vypukla 1. světová válka, velká část bakteriologické laboratoře byla přemístěna do Francie, aby tam sloužila jako laboratoř polní nemocnice. Zde se Fleming setkal s drastickými projevy infekce, na kterou vojáci rychle umírali a která byla horší než nepřátelské letectvo. Fleming cítil, že zde musí být něco, co by mohlo s infekcí úspěšně bojovat, co by ji zastavilo. V roce 1922 objevil lysozym, který měl sice přírodní antibakteriální efekt, ale na zvládnutí infekční choroby nestačil. A tak hledal dál…

Fleming byl typickým výzkumným pracovníkem, jenž při svém pracovním nadšení a tempu neměl čas, aby jím mohl „plýtvat“ udržováním pořádku a čistoty v laboratoři. A tak, když se v září roku 1928 vrátil z dovolené, našel ve škopku haldu neumytých Petriho misek, v nichž kultivoval bakterie. Postupně misky vkládal do mycího roztoku. Náhle se zarazil – plíseň na jedné z misek sice narostla normálně, nenormální však bylo to, že kolem sebe zničila kulturu stafylokoků. Odebral vzorek této modré plísně a zjistil, že patří do rodu Penicillium (později označena jako Penicillium notatum). O objevu se vypráví i další příběh, ať již pravdivý či vymyšlený. Fleming měl v laboratořích v nemocnici Svaté Marie za oknem svačinu. Když si ji chtěl vzít, zjistil, že se zkazilo vše až na sýr, tzv. rokfór, typický tím, že je protkán zelenou plísní. Teď přišla ta geniální chvíle. Devět z deseti lidí by to vše vyhodilo i se sýrem. Ale Fleming se začal zabývat myšlenkou, proč rokfór unikl bakteriální zkáze. Ta plíseň byla prý Penicillium glaucum a Fleming z ní vypěstoval penicilin. Penicilin byl dlouho „laboratorní“ záležitostí. Když svůj objev o rok později prezentoval, nevzbudil velký zájem, stejně jako publikování zprávy o penicilinu a jeho možném použití v British Journal of Experimental Pathology. Po nějakou dobu se Fleming snažil vypěstovat čistý penicilín, ale nedařilo se mu to.

Fleming uskutečnil řadu studií o antibakteriální aktivitě penicilinu in vitro s využitím filtrátu z tekutých kultur Penicillium. Rovněž prokázal, že filtrát kultury injikovaný myším a králíkům nepůsobí toxicky. Neprovedl však žádnou studii na zvířatech s experimentální infekcí k průkazu základní vlastnosti penicilinu, zejména jeho schopnosti zdolat bakteriální infekci při celkovém podání. Zdá se až překvapující, že se Fleming nepokusil zjistit chemoterapeutické vlastnosti penicilinu in vivo, přestože tyto experimenty již v té době byly běžné. Penicilin byl tedy považován v klinické praxi pouze za lokální antiseptický prostředek.

Pokrok nastal až po roce 1935, kdy Australan Howard Florey, profesor patologie na Oxfordské univerzitě, a německý biochemik Ernst Chain se svým týmem začali experimentovat s penicilinovou plísní. Dostali se o krok dále než Fleming: nedělali pokusy jen na Petriho miskách, ale také na živých myších a později i na lidech. Pokusné podávání penicilinu prokázalo jeho neuvěřitelnou účinnost. Zde je třeba připomenout další slavné jméno v oblasti mikrobiologie a infekční medicíny – René Dubos, půdní mikrobiolog, který v roce 1939 objevil gramicidin, první klinicky testovaný antibiotický přípravek. Jediná intraperitoneální injekce gramicidinu dokázala chránit myši před fatální bakteriální infekcí. Gramicidin podaný intravenózně byl však natolik toxický, že nemohl být použit k léčbě systémových infekcí. Ale jako topický přípravek prokázal účinnost a byl používán během 2. světové války k léčbě ran a vředů. Dokonce ještě v současné době je využíván jako součást některých topických antibiotik.

Už objev gramicidinu pomohl vzbudit ochabující zájem o penicilin. Dramatické oživení však nastalo až v květnu 1940, kdy Florey a Chain se svými kolegy v Oxfordu demonstrovali vysoký efekt podkožně injikovaného penicilinu myším s letální streptokokovou infekcí. Florey dokonce přiznává Dubosovi, že jej znovu přinutil k výzkumu vlastností penicilinu.

To už se psal rok 1941. Florey využívá svých konexí s Rockfellerovou nadací ve Spojených státech, která pak sponzoruje další výzkum. Největším problémem byla dostatečná produkce penicilinu. Výroba byla obtížná a drahá. Florey odjel se svými spolupracovníky do Illinois v USA. Tamní zemědělské výzkumné středisko vyvinulo vhodný způsob fermentace, která je potřeba pro růst penicilinu. Kupodivu se zjistilo, že penicilin miluje kukuřici, a produkce se tak stává 500× větší než dříve. V té době vstupují do války i Spojené státy. Vláda má zájem na výrobě penicilinu a pověřuje 21 chemických společností jeho výrobou. A tak zatímco od ledna do května 1943 se vyrobilo pouze 400 milionů jednotek penicilinu, na konci války už to bylo 650 miliard. Prvními pacienty užívajícími penicilin byli vojáci 2. světové války, ale také britský ministerský předseda Winston Churchill léčený pro těžký zánět plic.

Alexander Fleming získal 25 čestných titulů, 26 řádů, členství v 87 vědeckých akademiích a společnostech a 18 cen, z nichž nejprestižnější byla Nobelova cena, již obdržel v roce 1945 spolu s Floreyem a Chainem. Král Jiří V. povýšil Alexandera Fleminga do šlechtického stavu.

Během války se z různých zdrojů (i německých) dostaly poznatky o účincích penicilinu do okupovaných zemí, mimo jiné do Nizozemska a do Československa, kde byl na samém sklonku války, v přísném utajení před Němci, domácími odborníky penicilin úspěšně připraven. Vyvinuli jej zaměstnanci farmaceutických laboratoří Fragnerovy továrny v Praze‑Měcholupech pod názvem Pelentan a Mykoin BF‑510.

Éra antibiotik a hrozba rezistence

Penicilinem byla zahájena éra antibiotik. Zavedení penicilinu do klinické praxe stimulovalo objevy dalších antibiotik ve čtyřicátých a padesátých letech 20. století, streptomycinu, chloramfenikolu, chlortetracyklinu, erytromycinu, vankomycinu a kanamycinu. Tehdy asi ani ve snu nikoho nenapadlo, že se během několika desítek let objeví obavy ze ztráty účinnosti antibiotik, která si vynutí „éru racionalizace“ antibiotické léčby. Jinými slovy, do popředí se dostane problém rezistence související s přirozenými vlastnostmi mikroorganismů a neuváženým používáním antibiotik, tedy hrozba ztráty účinnosti antibiotické léčby. A to i za situace, kdy počet používaných antibiotik přesahuje řádově množství, které bylo k dispozici koncem padesátých let minulého století v prvním desetiletí antibiotické éry. Tehdy všechna používaná antibiotika nenaplnila ani celou desítku. Problém je natolik závažný, že si vynucuje mezinárodní spolupráci. Významným příspěvkem v této oblasti byla ministerská konference o „Bakteriálním ohrožení bezpečnosti pacientů v Evropě“ 15. a 16. dubna 2009 v Praze v rámci českého předsednictví EU.

Neškodí si tedy zopakovat (pokolikáté už?) zásady racionální antibiotické terapie:

\\ indikovat antibiotika až po odběru vhodného materiálu k mikrobiologickému vyšetření, pokud nehrozí nebezpečí z prodlení, např. při meningokokové sepsi

\\ vzít v úvahu individuální kontraindikace (alergie, poruchu vstřebávání či vylučování, lékové interakce se stávající dlouhodobou terapií apod.)

\\ u oslabených osob podávat baktericidní antibiotika

\\ dodržet adekvátní délku léčby

\\ respektovat citlivost agens in vitro

\\ vzít v úvahu lokalizaci infekčního procesu a podle toho volit přípravek i jeho dávku tak, aby v postižené tkáni bylo docíleno účinné koncentrace antibiotika.

Obdobně je možno se opřít i o následující „desatero“ racionálního použití antibiotik v ambulantní praxi, které však je možno uplatnit bez větší úpravy i v lůžkových zařízeních. Je dáno skupinou expertů Mezinárodní chemoterapeutické společnosti zabývající se problematikou taktiky antibiotické terapie (Commandments 2011): 1) užívat antibiotika, jen když jsou třeba, poučit pacienta o vhodném postupu při symptomech nebakteriální infekce; 2) vybrat adekvátní antibiotikum pokud možno k cílené terapii, ne překotně „od boku“; 3) brát v úvahu farmakokinetiku a farmakodynamiku při výběru antibiotika a použít co nejkratší kúru, která má prokázaný klinický efekt; 4) podporovat pacientovu důvěru a spolupráci; 5) používat kombinace antibiotik pouze ve specifických situacích; 6) vyloučit přípravky nízké kvality a přípravky z „drogerie“; 7) odrazovat od „samoléčení“; 8) postupovat dle evidence based doporučení a dát si pozor na doporučení sponzorovaná firmami; 9) racionálně využívat mikrobiologické laboratoře; 10) předepisovat antibiotika empiricky, ale inteligentně při využití znalostí trendů lokální citlivosti a surveillance.

Při rozhodování o zamítnutí indikace či vysazení antibiotik je nezbytné zrevidovat anamnestické údaje, provést pečlivé fyzikální vyšetření pátrající po zdroji infekce spolu s individuálním rozborem přínosných laboratorních dat. Zásadou je rovněž pozorné sledování nemocného. Existenci byť potenciálního zdroje infekce, např. i.v. kanyly nebo močového katetru, imunosupresivní medikace nebo závažného základního onemocnění je rovněž nutno vzít na zřetel. Rozhodnutí nezahájit antibiotickou terapii není nikdy konečné a mělo by být kontinuálně přehodnocováno. Urgentní situace, kde je nutno indikovat antibiotika bez váhání, jsou dobře známy. Jen je třeba mít je vždy na paměti. Mimořádně náročnou situací je podezření z „urgentní“ diagnózy, kdy terapeutická rozvaha a první terapeutické kroky nesmějí překročit několik desítek minut, především u invazivního meningokokového onemocnění, perakutně probíhající sepse a purulentní meningitidy jakékoli etiologie. Z hlediska profylaktického podání antibiotik patří mezi urgentní stavy např. penetrující poranění oka, polytrauma a některé akutní chirurgické zákroky. Nezbytné předpoklady úspěchu ve snaze prosadit racionální antibiotickou léčbu nebo alespoň zpomalit antimikrobiální rezistenci jsou známé. Nejsou však vždy dosahované a respektované.

Penicilinová antibiotika

Penicilinová antibiotika jsou součástí širokého arsenálu beta‑laktamových antibiotik, látek s podobnou chemickou strukturou, spolu s cefalosporiny, karbapenemy, monobaktamy a inhibitory beta‑laktamáz.

Antibakteriální působení beta‑laktamových antibiotik spočívá v inhibici syntézy bakteriální stěny, ve hře však mohou být i další mechanismy. Přesný proces, jímž penicilin likviduje bakteriální buňky, není znám. Stimulace produkce škodlivých hydroxylových radikálů, které ireversibilně poškozují buňku, se však jeví jako obvyklý finální efekt baktericidních antibiotik včetně penicilinů.

Beta‑laktamová antibiotika se specificky váží na některé enzymy nezbytné pro syntézu bakteriální stěny (PBPs – penicillin binding proteins); jsou baktericidní, působí nejlépe na množící se bakterie. Pro jejich antibakteriální aktivitu je rozhodující doba, po kterou koncentrace antibiotika převyšuje minimální inhibiční koncentraci (MIC). Naproti tomu zvláště vysoké vzestupy koncentrace léčiva nejsou potřebné. Proto se v posledních letech diskutuje o výhodách zkráceného dávkového intervalu nebo kontinuální infuze některých beta‑laktamových antibiotik. Jasné doporučení pro praxi však dáno nebylo vzhledem k malému množství klinických dat. Podle farmakokinetických a farmakodynamických analýz by měl být penicilin G, ceftazidim, cefuroxim a doripenem podáván v infuzích s prodlouženou dobou trvání (2 až 4 hodiny). Prodloužení doby infuze se doporučuje zejména u kriticky nemocných. Ač je tedy změna taktiky podávání beta‑laktamových antibiotik dostatečně zdůvodněná, do praxe proniká velmi pomalu. Důvodem je pravděpodobně konzervatismus lékařů, může to však být i náročnost delšího podávání infuzí s antibiotiky.

Základní peniciliny jsou nejúčinnější proti grampozitivním bakteriím neprodukujícím beta‑laktamázu, anaerobům a některým gramnegativním kokům (Neisseria); působí také na spirochety (treponemy, borelie, leptospiry). Grampozitivní bakterie se zdají být citlivější vůči základním penicilinům než vůči semisyntetickým penicilinům. Penicilin V užívaný per os může při lehčích infekcích do určité míry nahradit penicilin G s výjimkou gramnegativních bakterií, kde je méně účinný než penicilin G, zejména proti Neisseria a Haemophilus.

Semisyntetické penicilináza rezistentní peniciliny jsou lékem volby pro penicilin rezistentní stafylokoky. Jsou rovněž účinné proti streptokokům, ale ne proti enterokokům. Aminopeniciliny jsou vybaveny kromě shodného spektra účinku s penicilinem G navíc i proti gramnegativním kokům a Enterobacteriaceae, které neprodukují beta‑laktamázu. U mnoha kmenů se však v průběhu let vyvinula sekundární rezistence vůči ampicilinu. Přirozeně rezistentní jsou Klebsiella spp. a Pseudomonas aeruginosa.

Antipseudomonádové peniciliny jsou aktivní vůči ampicilin rezistentním aerobním gramnegativním tyčkám. Využívají se hlavně v léčbě infekcí vyvolaných Pseudomonas aeruginosa a jsou rovněž účinné vůči anaerobům včetně Bacteroides fragilis.

Zdroj: Medical Triibune