Penetrace gliflozinů do klinické praxe je zatím žalostná
„U srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí máme dnes k dispozici poměrně širokou volbu. Pět základních tříd léků bylo postaveno víceméně do stejné úrovně, která není příliš hierarchizována,“ říká předseda České kardiologické společnosti prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., o změnách v terapii srdečního selhání.
- Na přelomu srpna a září byla na kongresu Evropské kardiologické společnosti představena nová doporučení pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání. Jaké změny tento obsáhlý dokument přináší?
Pokud jde o diagnostiku, mnoho se toho nemění. Pořád platí, že diagnóza srdečního selhání je založena na anamnéze, fyzikálním vyšetření a EKG. Následují kroky, které jsou postaveny na stanovení natriuretických peptidů a provedení echokardiografie. Také stále platí, že srdeční selhání levé komory dělíme podle ejekční frakce – zde ale k určitému posunu dochází. Dřívější pojem „srdeční selhání se střední ejekční frakcí“ (HF with mid‑range ejection fraction) se nahrazuje termínem „srdeční selhání s mírně sníženou ejekční frakcí“ (HF with mildly reduced ejection fraction). Tato nová terminologie odráží skutečnost, že tito pacienti mají určitý stupeň snížení EF LK a mohou mít prospěch z podobné terapie jako pacienti se srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí. Nově jsme zavedli kategorii pacientů, kteří měli sníženou ejekční frakci a zlepšili se. To jsou nemocní, jimž se doposud věnovalo minimum studií a nemáme u nich úplně jasné návody, jak postupovat, přitom jich není málo a určitě zasluhují naši pozornost.
- K jakým změnám dochází ve farmakoterapii?
U srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí máme dnes k dispozici poměrně širokou volbu. Pět základních tříd léků bylo postaveno víceméně do stejné úrovně, která není příliš hierarchizována. Na začátku sice stojí inhibitory ACE, ale jedním dechem je řečeno, že je možno je zaměnit za ARNI, respektive sakubitril/valsartan. Dokonce, když se začteme hlouběji do textu, tak zjistíme, že doporučení připouštějí i nasazení ARNI přímo za hospitalizace u dekompenzovaných pacientů, kteří dosud inhibitor ACE neměli. Do budoucna lze očekávat, že se tento přístup bude čím dál více prosazovat. To zatím samozřejmě naráží na úhrady našich pojišťoven, které stále mají indikační kritéria postavená na původní studii PARADIGM. V tomto kroku navíc přibyly glifloziny, specificky dapagliflozin a empagliflozin. Tyto léky původně určené pro léčbu diabetu byly hodnoceny ve dvou velkých studiích u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí – DAPA-HF a EMPEROR‑Reduced. Ukázaly se zde jako velmi účinné v redukcí hospitalizací a úmrtí. Na základě toho dostaly glifloziny úroveň doporučení jedna a úroveň evidence A, což zjednodušeně znamená, že je máme používat a můžeme si být jisti, že fungují. Dále jsou na této linii betablokátory a blokátory mineralokortikoidních receptorů. Lékař si tedy do značné míry může vybrat, čím začne, jak bude postupovat a jakou strategii zvolí. I když se u gliflozinů předpokládá, že vstupují do kombinace s již zavedenou klasickou léčbou, je pravděpodobné, že se v praxi budou nasazovat současně s ostatními léky první linie.
- Čím by se mělo při volbě této strategie řídit?
V této souvislosti mi přijde užitečný konsensuální dokument Evropské asociace srdečního selhání, který letos vznikl pod vedením profesora Giuseppa Rosana. Tento materiál se pokusil fenotypizovat pacienty se srdečním selháním, ukázat, na co máme dávat pozor, a podle toho volit léčbu. Je třeba vzít ohled na to, jak je pacient hydratován, a podle toho využívat symptomatickou terapii diuretiky. Vedle toho je třeba zohlednit výši krevního tlaku, výši tepové frekvence, přítomnost chronického onemocnění ledvin, případně přítomnost hyperkalémie, a také to, jestli má, nebo nemá pacient fibrilaci síní. Když tyto a další informace dáme dohromady, začne se rýsovat nějaká optimální kombinace základních léků. Vyhneme se tak přidávání betablokátorů bradykardickému pacientovi, akcentaci léčby mineralokortikoidním antagonistou u pacienta, který je hyperkalemický, nebo důrazu na inhibitory ACE při zhoršujících se renálních funkcích. Nebudeme také například podávat ivabradin pacientovi, který nemá vyšší tepovou frekvenci anebo má fibrilací síní. To jsou taková praktická klinická doporučení, která v guidelines přímo nenajdeme.
- Už jste zmínil důležitost načasování terapie. Kdy tedy s ní začít a kdy by měla být dotitrována do cílových dávek?
Začátek farmakoterapie by měl být současně s diagnózou srdečního selhání. My pravděpodobně pořád budeme začínat inhibitory ACE, protože to je ekonomicky vhodná varianta. Myslím ale, že část našich kolegů bude stále více převádět pacienty na ARNI už poměrně záhy po nasazení terapie. Betablokátory podle mého názoru pořád nejsou mrtvy a neochota je titrovat není úplně namístě. Měli bychom pamatovat na to, že pacient by měl mít dosaženu optimální tepovou frekvenci a neměl by zůstat tachykardický. Když se podíváme na další léčbu, která bude pravděpodobně velmi rychle pronikat do praxe, jsou to právě glifloziny. Ty se ve velkých studiích, kde byli diabetici i nediabetici, ukázaly jako velmi bezpečné. Počet nežádoucích účinků byl až překvapivě nízký. Relativně obávané, sice ne nebezpečné, ale nepříjemné infekce urogenitálního traktu byly na velmi nízké úrovni. Samozřejmě, bylo to za podmínek kontrolované klinické studie, kde jsou pacienti motivováni k nahlašování nežádoucích účinků a management komplikací je od začátku velmi agresivní, přesto to číslo je malé. K diabetické ketoacidóze v těchto studiích prakticky nedošlo, i když zase je potřeba upozornit na to, že tato komplikace se samozřejmě může vyskytnout. Víme, jací pacienti jsou v tomto ohledu rizikoví, a je potřeba dávat na to v klinické praxi pozor. Když se to dělá, tak je riziko ketoacidózy velice malé. Významný pozitivní prvek je také jednoduchost podávání. Glifloziny se podávají perorálně, jedna tableta denně, bez nutnosti titrace, bez nějakého specifického rizika změn například kalémie. I tady dochází k mírnému poklesu glomerulární filtrace na začátku, což se může projevit mírným vzestupem sérového kreatininu, ale potom se renální funkce stabilizují a v konečném důsledku tyto léky mají nefroprotektivní účinky. Myslím si, že právě jednoduchost a velmi dobrý bezpečnostní profil povedou k tomu, že se glifloziny dostanou do praxe poměrně rychle.
- Může tomu tak být i u nás?
V českých podmínkách je pochopitelně problém téměř vždy úhrada, která přichází s příliš velkým odstupem. Ochota pacientů si doplácet také není velká. Některé naše pacienty jsme přemluvili, aby si tyto léky platili. Vidíme, že ten přínos z hlediska symptomů a z hlediska zlepšení pacientů objektivně je neoddiskutovatelný, a já si myslím, že tato terapie bude velice brzy velmi populární.
- Zatímco u srdečního selhání s redukovanou ejekční frakcí začíná být situace z hlediska farmakoterapie pomalu nepřehledná, u zachované ejekční frakce je tomu jinak. Tam v podstatě žádné účinné léky nebyly. Velkou pozornost proto na kongresu ESC vzbudila studie EMPEROR‑Preserved, která i zde ukázala na potenciál empagliflozinu. Jak vy ji čtete?
EMPEROR‑Preserved byla velice pragmatická studie. Byli do ní zařazeni nemocní alespoň ve třídě NYHA II, tedy ti, kteří jsou již nějakým způsobem symptomatičtí a kteří mají zvýšené natriuretické peptidy. Není překvapivé, že jde často o starší pacienty, mnoho z nich má fibrilace síní a mírné snížení renálních funkcí. Tito nemocní profitovali z terapie empagliflozinem především na úrovni redukce hospitalizací a rehospitalizací pro srdeční selhání. Je to vlastně první velká randomizovaná studie, které se povedlo docílit statisticky signifikantního efektu na tento primární ukazatel účinnosti. Proběhla řada podobně zacílených studií, ať už se sartany, se spironolaktonem, se sakubitril/valsartanem, tam všude jsme se přiblížili pouze k trendu či nějakému efektu podskupiny. Pragmatické vymezení vstupních kritérií do studie bude myslím velmi konvenovat potřebám klinické praxe. Není potřeba dál složitě a sofistikovaně zkoumat výsledky echokardiografie nebo dalších vyšetření. Myslím si, že to bude konvenovat i pacientům, protože tato léčba je opravdu velmi uživatelsky přátelská. Takže to určitě pokrok je, protože tato skupina pacientů se obtížně léčí. Zdá se na první pohled, že když má někdo ejekční frakci padesát pět procent, tak to s ním nemůže být tak špatné. Ve skutečnosti se tito pacienti liší od těch s nízkou ejekční frakcí jen málo. Je pravda, že častěji umírají na jiné komorbidity než na srdeční selhání, ale jinak je jejich prognóza také poměrně temná. Jakékoli zlepšení jejich osudu je pochopitelně obrovským přínosem.
- Dnes tedy víme, že z podávání gliflozinů profitují pacienti se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí i se zachovanou ejekční frakcí a bez ohledu na přítomnost diabetu. Je tedy možná čas položit otázku opačně: Kdo by glifloziny být léčen neměl?
Ano, tento posun je nasnadě. Vrátím se k dokumentu, který vytvořil profesor Rosano se svými spolupracovníky. Ideálním kandidátem pro léčbu glifloziny asi není pacient, který je hypotenzní, který má akutní renální zhoršení, má velmi nízkou glomerulární filtraci. Jinak se glifloziny dají nasadit poměrně širokému spektru nemocných. Uvidíme, jak budou nastaveny úhradové podmínky pro tyto léky, kde určitě dojde k nějakému omezení, ať už to bude výší glomerulární filtrace, nebo rozsahem symptomů. Myslím si, že z odborného hlediska by se do toho měla vejít velká většina našich pacientů se srdečním selháním. Jak bylo řečeno, ve studiích byli pacienti s diabetem i bez diabetu. Nutno říci, že úplně normální glukózovou toleranci měla jenom malá část, někde kolem šestnácti procent. Ale to je dáno už tím, že srdeční selhání je často spojeno s inzulinovou rezistencí a s poruchou glukózové tolerance s metabolickým syndromem. Je to jen důkaz toho, že populace ve studiích odráží reálné podmínky.
- Hovoří se o tom, že s terapií glifloziny by se mělo postupovat opatrně například u amyloidózy…
Nebezpečí základního přístupu k srdečnímu selhání se zachovanou ejekční frakcí je v tom, že máme pocit, že máme diagnózu. To ale není diagnóza etiologická, ale diagnóza ve smyslu syndromu. Pacienti, kteří mají specifická onemocnění myokardu, se významně liší – a to platí i pro amyloidózu. Transthyretinová amyloidóza je překvapivě časté onemocnění ve vyšších věkových kategoriích zejména u mužů. Dnes již na ni existují specifické léky. K jejich úhradě máme ale daleko, protože jsou ekonomicky velmi nákladné. Prokázat jejich nákladovou efektivitu bude složité a dostat je do systému úhrad bude ještě složitější. Jak moc glifloziny fungují nebo nefungují u těchto pacientů, se nedá moc říci, protože dat je zatím relativně málo.
- Komu tedy dnes glifloziny reálně předepisujete?
U pacientů s redukovanou ejekční frakcí nemusíme glifloziny podávat off‑label. Jde o schválenou indikaci, která ale nemá úhradu. Naše pacienty nediabetiky musíme přesvědčit, aby si tyto léky platili, a já to dělám dost často. Zpětná vazba od nemocných z hlediska zlepšení symptomů je konzistentní. Když se pacient cítí lépe, tak je adherentnější k léčbě. Dá se pak snáze pracovat i s dalšími léky a je snazší i nemocného motivovat k dodržování režimových opatření. U pacientů se zachovanou ejekční frakcí jde stále o off‑label léčbu. Musíme si počkat na vyjádření Evropské lékové agentury, až zpracuje výsledky studie EMPEROR‑Preserved. Myslím si ale, že schválení i této indikace nebude dlouho trvat, vzhledem k tomu, jak moc nám zde chybí účinná farmakoterapie. U diabetiků stojí a padá nasazení gliflozinů na spolupráci s diabetology. I oni ale mají svázané ruce, protože preskripce této lékové skupiny je omezena hodnotou glykovaného hemoglobinu. Tato překážka je velmi na škodu. Glifloziny u diabetiků snižují celou řadu rizik bez ohledu na glykovaný hemoglobin, včetně rizika rozvoje srdečního selhání. Penetrace těchto léků do praxe je s ohledem na to, jaká přesvědčivá data máme z klinických studií, žalostně nízká a já doufám, že plátci péče zmíněná omezení brzy uvolní.
Zdroj: MT