Pembrolizumab jako další krok v léčbě maligního melanomu

Odpolední sympozium Jihočeských onkologických dnů, které se konalo 15. října v Hodovní síni Hotelu Růže v Českém Krumlově, navštívili ti z onkologů, kteří se zajímají o léčbu maligního melanomu imunoterapií se zvláštní zálibou v PD‑1 inhibitorech. Toto téma jim nabídly oba odpolední bloky, ten pozdější, organizovaný společností MDS, byl konkrétně věnován pembrolizumabu. Sympoziu předsedal prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., z Onkologické kliniky FN Olomouc, dále přednášeli MUDr. Eugen Kubala z Kliniky onkologie a radioterapie FN v Hradci Králové a prim. MUDr. Ivana Krajsová, MBA, z Dermatovenerologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Dvě sympozia během jednoho odpoledne mohla vzniknout pouze proto, že objev inhibitorů checkpointů v posledním desetiletí výrazně změnil léčbu maligního melanomu.

Ačkoli nadějných molekul je v této skupině účinných látek několik, přednášející velmi často skloňovali pojem kombinace a úhrada léčby. Z několika konkurentů mohou mít nakonec prospěch jak pacienti, tak lékaři a poskytovatelé zdravotních služeb.

Na úvod sympozia se profesor Bohuslav Melichar zamýšlel nad současnými možnostmi a budoucností systémové léčby maligního melanomu: „Jako kliničtí onkologové jsme donedávna neměli k léčbě maligního melanomu co říci. V terapii se používala chirurgická léčba a radioterapie, ale klasická cytotoxická léčba selhávala, protože metastazující melanom patří mezi nádory chemorezistentní. Novou možností se staly rekombinantní molekuly cytokinů. Jejich účinnost je omezená, nicméně menšímu počtu nemocných se podařilo dosáhnout dlouhotrvající odpovědi. Výraznější změnu přinesla až cílená léčba působící proti apoptóze, soběstačnosti v tvorbě signálů stimulujících růst a necitlivosti vůči nim, neoangiogenezi, neomezenému potenciálu replikace a konečně proti infiltraci okolní tkáně a tvorbě metastáz.

V případě maligního kožního melanomu jsou u téměř 50 procent případů přítomny mutace BRAF. Ukázalo se, že u těchto pacientů má léčba cílená na BRAF vemurafenibem a dabrafenibem výraznou účinnost na prodloužení doby do progrese i prodloužení celkového přežití. V dráze přenosu hrají roli i molekuly MEK, které lze také inhibovat a prodloužit tak dobu do progrese a celkové přežití. Studie prokázaly, že u BRAF pozitivních melanomů vede kombinace inhibice BRAF a MEK (dabrafenib s trametinibem nebo vemurafenib s cobimetinibem) k prodloužení doby do progrese a celkového přežití.

I když je cílená léčba u pacientů s mutací BRAF účinná, je časově omezená. S příchodem imunoterapie, tedy ovlivnění imunitní odpovědi organismu, se objevila léčba, která není omezená molekulárním fenotypem nádoru ani potenciální délkou odpovědi. „V případě melanomu dvojnásobně platí, že imunoterapie je léčbou agnostickou. Trvalo desetiletí neúspěšného zkoušení aktivní specifické i aktivní nespecifické imunoterapie, pokusů o léčbu monoklonárními protilátkami nebo adaptivní imunoterapií a teprve nyní se daří najít skupinu léků, které mají reprodukovatelnou a klinicky smysluplnou aktivitu. Jedná se o monoklonální protilátky zaměřené na regulační mechanismy imunitní odpovědi, imunitní checkpointy. Potenciálních cílů může být celá řada, studie se však zaměřily na dva z nich, inhibitory molekul CTLA‑4 a PD‑1. Prvních uspokojivých výsledků bylo dosaženo u CTLA‑4 inhibitoru ipilimumabu, který navodil léčebnou odpověď a dlouhodobé přežití přibližně u 20 procent nemocných, ovšem za cenu gastrointestinálních a endokrinních nežádoucích účinků. Ty je nutné se naučit zvládat,“ zdůraznil profesor Melichar. Novou nadějí bylo uvedení PD‑1 inhibitoru pembrolizumabu, který ukázal vyšší stupeň dlouhotrvající aktivity než ipilimumab. Nejnadějnější se v současné době zdají být výsledky kombinované imunoterapie CTLA‑4 a PD‑1 inhibitorů, což bylo také prokázáno ve studii CheckMate‑067. U pacientů s expresí PD‑1 ligandu je účinnost samotného nivolumabu s kombinací srovnatelná a kombinace v tomto případě ztrácí smysl, protože je nákladnější a toxičtější. U pacientů, kteří PD‑1 ligand exprimují jen málo nebo vůbec, je kombinace výhodná. „Musím připomenout, že samotný nivolumab se účinku kombinace velmi blíží. Samotný ipilimumab, jehož výsledky jsou nejhorší, má význam jako etalon péče hrazené ze zdravotního pojištění. Posledním pokrokem zveřejněným v tomto roce byly první výsledky ipilimumabu v adjuvantní indikaci, kdy ipilimumab významně zlepšil dobu do progrese. Zdá se tedy, že v této indikaci může být jeho místo. Je nutné si přiznat, že používat imunoterapii efektivně se teprve učíme, a uvědomit si, že léčba pacientů s maligním melanomem je multidisciplinární, ovšem systémová léčba, včetně imunoterapie, je plně v rukách klinického onkologa,“ uzavřel profesor Melichar.

Checkpointy změnily svět metastazujícího melanomu

Problematiku inhibitorů checkpointů ve svém sdělení teoreticky přiblížil MUDr. Eugen Kubala. „Že imunita ovlivňuje nádorové onemocnění, jsme tušili od samotného počátku, co onkologie existuje, ale neuměli jsme najít místa, která bychom mohli léčbou ovlivnit,“ konstatoval MUDr. Kubala.

Objasnit checkpoint inhibitory se podařilo až v 90. letech minulého století. Jedná se o látky, které vstupují do komunikace mezi imunogenními buňkami, nádorem a jednotlivými populacemi imunitních buněk. Ukazuje se, že tyto látky jsou pro imunoterapii klíčové. Imunitní reakce proti infekčnímu agens i nádorovým buňkám má několik shodných fází, které jsou určitým způsobem regulovány. Nejprve dochází ke klonální expanzi a zvýšení počtu lymfocytů a hladin protilátek. Dosažení jejich maxima vede k eliminaci agresora a následně k utlumení imunitní odpovědi. Nádor dokáže útlum imunitní odpovědi zneužít ve svůj prospěch a dosáhnout toho, aby v jeho případě byla obranná reakce utlumena dříve, než dojde k likvidaci nádorové populace. Může dojít k rovnovážnému stavu, který zažíváme jako kompletní remisi. Ani jedna strana není schopna přemoci tu druhou, nemoc přetrvává, ale dostupnými metodami není prokazatelná. Ve druhém případě imunitní dohled zcela selhává a dochází k expanzi nádorových buněk se všemi důsledky pro pacienta. Nádor je přirozeným způsobem vybaven k tomu, aby celou řadou mechanismů tlumil imunitní reakci. Patří k nim neúčinná prezentace nádorových antigenů imunitnímu systému, přítomnost imunosupresivních buněk (Tregs, MDSCs), uvolnění imunosupresivních faktorů (IL‑10, TGF, IDO a dalších) a dysregulace imunitních checkpointů T buněk, což se stalo oblastí našeho zájmu. První mechanismus se odehrává především v lymfatických uzlinách, ve kterých je aktivována tvorba lymfocytů schopných ničit nádorové buňky. Tuto fázi lze systémově ovlivnit anti-CTLA‑4 protilátkou ipilimumabem. Ve fázi eliminace nádorové tkáně se lokálně uplatňuje anti‑PD‑1 inhibitor pembrolizumab a nivolumab. CTLA‑4 je klíčový negativní regulátor imunitní odpovědi. Objevuje se na povrchu T lymfocytů dva až tři dny a po jeho aktivaci dochází k tlumení imunitní odpovědi. Blokádou CTLA‑4 ipilimumabem se efektivita T lymfocytů opět zvýší a může dojít ke zpomalení růstu nebo regresi nádoru. Zvýšená aktivita T buněk ovšem vyvolává autoimunní nežádoucí účinky. Pembrolizumab a nivolumab blokují komunikaci mezi nádorovou buňkou a efektorovým lymfocytem, jehož úkolem je tuto buňku zlikvidovat. Při imunitní reakci vzniká interferon gama, který stimuluje tvorbu ligandu PD‑L1. Jeho vazbou na receptor PD‑1 aktivovaných T lymfocytů a B lymfocytů dojde k útlumu imunitní reakce. Některé nádorové buňky jsou schopné produkovat velké množství ligandu PD‑L1 a tak imunitní reakci blokovat. Nádory schopné velké exprese PD‑L1 jako nemalobunečný plicní karcinom, renální karcinom, kolorektální karcinom a melanom patří k nejvíce rezistentním agresivním nádorům se špatnou prognózou.

Ovlivnění receptoru PD‑1 je účinnější léčbou než inhibice CTLA‑4. Vyjádřením této účinnosti je dosažení dlouhodobé léčebné odpovědi u většího počtu pacientů a současně i nižší toxicita terapie. Využití PD‑1 inhibitorů se tedy zdá být nadějné.

„Stojí však před námi řada otázek. Tou první je délka léčby, určení linie léčby, zvážení možnosti kombinací a otázka, zda je nutné stanovovat koncentraci PD‑L1. Imunoterapie solidních nádorů je novým reálným způsobem léčby. Naším úkolem je určit prediktory pro danou léčbu, posoudit efektivitu jednotlivých molekul a stanovit, zda je možné tyto molekuly zařadit do klinické praxe,“ shrnul MUDr. Kubala.

Pembrolizumab a jeho postavení v současné imunoterapii

Primářka Ivana Krajsová se věnovala pembrolizumabu, který je vysoce selektivní IgG4 molekulární protilátkou proti PD‑1 receptoru. Hned v úvodu vyjádřila naději, že v dohledné době bude mít tato protilátka využití v praxi. Zatím prokázala ve studiích fáze I účinnost jak u řady solidních nádorů, tak u pacientů, kteří byli i nebyli předléčeni ipilimumabem. Pembrolizumab začínal pod názvem lambrolizumab a svoji účinnost prokázal již v první studii [Safety and Tumor Responses with Lambrolizumab (Anti‑PD‑1) in Melanoma], která sledovala hlavně dávkování. V této studii bylo dosaženo relativně vysoké četnosti léčebných odpovědí 38 procent, mediánu přežití do progrese delšího než sedm měsíců a dlouhodobosti léčebných odpovědí. Řada pacientů však na léčbu částečně odpovídala. V roce 2014 byly v časopise Lancet publikovány výsledky studie, která sledovala pacienty, u nichž selhala předcházející léčba ipilimumabem. Tato studie byla velmi důležitá, protože přinesla odpověď na otázku, zda má smysl léčit pacienty, kteří již jednou na imunoterapii selhali, další imunoterapií. Bylo dosaženo četnosti léčebných odpovědi 26 procent bez závislosti na výsledku předchozí léčby ipilimumabem. Ve studii KEYNOTE‑002 byla hodnocena účinnost pembrolizumabu ve dvou dávkách proti klasické chemoterapii (paklitaxel, karboplatina, dakarbazin, temozolomid). Byli vybráni pouze pacienti, u kterých selhala předchozí léčba ipilimumabem nebo BRAF inhibitorem. Pembrolizumab v obou dávkách proti chemoterapii po šesti měsících sledování prokázal statisticky významné snížení doby přežití bez progrese. Léčba pembrolizumabem byla účinná u všech podskupin pacientů. Nežádoucí účinky jsou mírnější než u ipilimumabu, většinou na stupni jedna až dva. Dominujícím nežádoucím účinkem je únava. Protože se jako komparátor nabízí ipilimumab, nejúčinnější současná imunoterapie, proběhla další studie KEYNOTE‑006 právě s ním. Do studie byli zařazeni pacienti s melanomem, kteří neměli předcházející zkušenost s imunoterapií. Výsledky byly publikovány na jaře v prestižním New England Journal of Medicine. Celkem 834 pacientů bylo randomizováno do tří větví s ipilimumabem 10 mg/kg, pembrolizumabem 3 mg/kg a 10 mg/kg. Pembrolizumab vykazoval významně delší prodloužení doby do progrese proti ipilimumabu po šesti i dvanácti měsících léčby a vyšší četnost léčebných odpovědí. Pokud ale pacienti na léčbu odpověděli, rozdíl v době trvání léčebných odpovědí již nevznikl. Četnost léčebných odpovědí u pembrolizumabu se zvyšuje s expresí PD‑L1 nádorem, ale na léčbu odpovídají i pacienti, u nichž jsou PD‑L1 protilátky negativní. Současně nebyla prokázána závislost na stavu BRAF mutace. „Data nejsou natolik zralá, abychom mohli objektivně hodnotit přežití pacientů, ale lze očekávat, že proti chemoterapii bude delší. V České republice bylo možné testovat pembrolizumab v rámci specifického léčebného programu. Na naší klinice jsme zařadili sedmnáct pacientů, vzhledem k délce trvání léčby bylo možné zhodnotit dvanáct z nich. Tři pacienti zemřeli na progresi onemocnění, aniž odpověděli na léčbu, u šesti pacientů došlo ke stabilizaci, ale u čtyř z nich následovala progrese v rozmezí tří až devíti měsíců, dva pacienti měli částečnou léčebnou odpověď, která přetrvává, a jedna pacientka je v kompletní remisi, která přetrvává 10 měsíců. To tedy znamená, že u pěti pacientů z dvanácti bylo dosaženo kontroly onemocnění, což je u metastazujícího melanomu uspokojivé ujištění,“ zakončila svoji přednášku primářka Krajsová.

Zdroj: