Pátrejme po obstrukci u hypertrofické kardiomyopatie, vyplatí se to

Hypertrofická kardiomyopatie patří mezi ta onemocnění, kde se toho v poslední době hodně děje, ať už jde o klasifikaci, diagnostiku, nebo organizaci péče. A především se zde rychle zlepšují léčebné možnosti. O tomto vývoji na výroční konferenci České asociace srdečního selhání hovořil doc. MUDr. David Zemánek, Ph.D., z II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN.

Hypertrofická kardiomyopatie je definována jako hypertrofie nezvětšené levé komory při nepřítomnosti jiného srdečního či systémového onemocnění, jež by bylo schopno vést samo o sobě k zesílení stěn komory. Jedná se o nejčastější formu kardiomyopatie a u mladých lidí jde o nejčastější příčinu úmrtí z důvodu náhlé srdeční smrti.

Léčba hypertrofické kardiomyopatie má (tak jako i jinde v medicíně) dva základní cíle – tím prvním je zlepšení prognózy, tím druhým ovlivnění symptomů. „Za účelem lepší prognózy, a tedy prodloužení života, usilujeme především o prevenci náhlé srdeční smrti, z tohoto důvodu je u části pacientů indikována implantace kardioverter‑defibrilátoru,“ řekl doc. Zemánek a pokračoval. „Pacienty z krátkodobého hlediska možná více zajímá kontrola symptomů, mnohé z nich jsou podmíněny častými komorbiditami – srdečním selháním a pak také fibrilací síní. Komplikace spojené s fibrilací síní jsou častou bezprostřední příčinou úmrtí nemocných s hypertrofickou kardiomyopatií, na to ne vždy myslíme.“

Pro strategii léčby pak má zásadní význam posouzení obstrukce výtokového traktu levé komory (LVOT). Ta se vyskytuje až u 70 procent nemocných – přičemž u velké části pacientů k detekci obstrukce vede až vyšetření s využitím provokačních manévrů nebo fyzické zátěže – i proto nestačí, když je přítomnost obstrukce vyšetřována jen v klidu.

Zde se doc. Zemánek krátce zastavil u patofyziologie. „Čím je vlastně dána obstrukce u hypertrofické kardiomyopatie? Jde o komplexní proces, jehož výsledným efektem je systolický dopředný pohyb mitrální chlopně (systolic anterior motion – SAM). Ten souvisí s apikálním posunem papilárních svalů a prolongací předního cípu mitrální chlopně, kdy je prodloužený cíp zvýšeně mobilní. Hypertrofie přesměrovává krevní proud do závěsného aparátu, který je pak natlačen do výtokového traktu, a to způsobuje obstrukci.“

Jedná se o přitom o dynamický proces, který se může v průběhu času měnit. Mezi faktory zvyšující obstrukci patří obecně prohloubení kontraktility (například katecholaminy), a pak také snížení preloadu (ať už v důsledku dehydratace, podání nitrátů, nebo při Valsalvově manévru). Zrcadlově pak obstrukci snižuje snížení kontraktility (např. po podání betablokátorů) a zvýšení preloadu (např. díky rehydrataci nebo při Müllerově manévru).

„Nové guidelines nám říkají, že po nemocných s obstrukcí máme aktivně pátrat. K léčbě jsou pak doporučeni pacienti s gradientem větším než 50 mm Hg, pokud mají symptomy. Standardní léčba v této klinické situaci začíná betablokátory, ke kterým můžeme přidat blokátory kalciových kanálů, a to preferenčně non‑dihydropyridinové, např. verapamil.“

Nově pak do této klinické situace vstupuje léková skupina inhibitorů myosinu se svým prvním zástupcem (first‑in‑class) mavacamtenem. „Ten v guidelines zatím figuruje ve třídě II A, ale to se velmi pravděpodobně brzy změní poté, co budou publikovány závěry dalších stěžejních studií,“ popsal doc. Zemánek.

Tato molekulární léčba je založena na inhibici kontrakce sarkomery. Zásadní roli v patofyziologii hypertrofické kardiomyopatie hraje hyperkontraktilita a porucha relaxace myokardu, jejichž příčinou je nadbytečná tvorba systolických a reziduálních diastolických příčných můstků při kontrakci, vyplývající z poruchy aktivace a inaktivace myosinu. Mavacamten selektivně a reverzibilně inhibuje beta‑kardiální myosin‑ATPázu, čímž moduluje počet kontraktibilních myosinových hlavic, a tím snižuje pravděpodobnost tvorby nadbytečných můstků při kontrakci. To má v konečném důsledku prokázaný efekt na symptomy a redukci gradientu. Mavacamten snižuje hyperkontraktilitu, normalizuje poruchu relaxace a redukuje v myokardu nadměrnou spotřebu energie.

K registraci mavacamtenu vedla především studie EXPLORER‑HCM. U té se doc. Zemánek zastavil podrobněji. Šlo o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii fáze III. Zkoumala efekt mavacamtenu u symptomatických pacientů s hypertrofickou kardiomyopatií s obstrukcí ve výtokovém traktu. Celkem bylo zařazeno 251 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě mavacamtenem (n = 123) a placebem (n = 128) trvající 30 týdnů. Jak upozornil doc. Zemánek, pouze 20 procent pacientů mělo potvrzenu geneticky podmíněnou formu onemocnění. Mezi kritéria pro zařazení patřil vrcholový gradient ve LVOT větší než 50 mm Hg v klidu, po Valsalvově manévru nebo po zátěži.

Primární složený cílový ukazatel byl definován jako zvýšení maximální spotřeby kyslíku (VO2max) při spiroergometrii o 1,5 ml/kg/min a současně zmírnění dušnosti nejméně o jednu třídu funkční klasifikace dle NYHA nebo zlepšení při spiroergometrii o 3,0 ml/kg/min bez současného zhoršení skóre NYHA.

„Na konci studie 37 procent nemocných ve skupině léčené mavacamtenem splnilo primární cíl, v placebové skupině to bylo pouze 22 pacientů, tento rozdíl byl statisticky významný (p = 0,0005),“ shrnul hlavní závěr studie doc. Zemánek a pokračoval: „Kromě toho byla hodnocena celá řada sekundárních parametrů, které byly alespoň z mého pohledu přehlednější – šlo o změnu pozátěžového vrcholového gradientu ve LVOT, námahové dušnosti (hodnoceno pomocí NYHA) a kvality života a také změny troponinu a NT‑proBNP.“

Hodnotily se také hodnoty VO2max. Zlepšení tohoto parametru minimálně o 3,0 ml/kg/min se současným subjektivním zmírněním dušnosti nastalo u 20 procent nemocných v rameni se studijní látkou a pouze u osmi procent osob v placebové skupině.

„Z mého pohledu je zajímavý statisticky významný pokles maximálního gradientu v LVOT, ten se u léčených mavacamtenem snížil o 47 mm Hg oproti snížení o 10 mm Hg v placebové skupině. V rameni s účinnou látkou byl tento parametr na konci základního sledování vlastně nižší, než je současné doporučení pro léčbu. Klidový gradient při této léčbě klesl na 14 mm Hg, stejně tak se statisticky významně snížil gradient provokovaný Valsavovým manévrem. Efekt mavacamtenu na obstrukci je tedy skutečně významný a komplexní.“

Kromě toho léčba mavacamtenem vedla častěji ke zlepšení funkční klasifikace dle NYHA a subjektivního hodnocení zdravotního stavu.

Nežádoucích účinků přitom bylo více ve skupině na placebu. „Co u mavacamtenu už u dřívějších prací budilo určitou pozornost, byl pokles ejekční frakce a možný následný vývoj srdečního selhání. Tuto studii ale žádný pacient neopustil z důvodu srdečního selhání nebo poklesu ejekční frakce,“ upozornil doc. Zemánek.

U mavacamtenu jsou již k dispozici první dlouhodobá data. Jde například o studii VALOR‑HCM a její extenzi VALOR‑HCM‑LTE. Toto klinické hodnocení bylo zaměřeno na ty nejtěžší pacienty, tedy kandidáty na septální redukční terapii. Zařazení pacienti měli zavedenu veškerou medikaci, zůstávali v NYHA III nebo IV a měli zvýšený gradient LVOT. U této populace byl mavacamten nejprve porovnáván oproti placebu po dobu 16 týdnů, poté v rámci extenze na mavacamten přešli i nemocní z placebové větve. „Po 56 týdnech léčby stále splňovalo kritéria k indikaci invazivního výkonu na septu pouze 15 procent pacientů, u 85 procent nemocných tedy došlo k významnému zlepšení stavu.“

Dlouhodobý efekt mavacamtenu také popisuje studie MAVA‑LTE, což je extenze studie EXPLORER HCM. V jejím rámci bylo sledováno 231 pacientů z původní studie. Finální pětiletá data by měla být publikována na nejbližším kongresu ESC. „Dosud dostupná průběžná data ukazují, že efekt mavacamtenu na symptomatologii přetrvává po celou dobu sledování. Na konci je 80 procent pacientů zlepšeno o jednu nebo dvě třídy NYHA. Také vidíme, že při léčbě mavacamtenem skutečně dochází k malému poklesu ejekční frakce, tento pokles se ale v čase neprohlubuje. Pouze u šesti pacientů byl mavacamten vysazen pro snížení ejekční frakce,“ komentoval doc. Zemánek.

A co podle něj zatím zůstává otevřené? „Brzy získáme odpověď na otázku, zda lze u inhibitorů myosinu předpokládat class efekt. Bude se muset lépe vyjasnit postavení inhibice myosinu k betablokátorům, i taková studie probíhá. Čekáme na výsledky studií u pacientů bez obstrukce a u asymptomatických nemocných s obstrukcí a také u těch, kde je obstrukce menší, s gradientem 30–50 mm Hg, a tam bych si dovolil předpovědět, že i zde tento přístup v budoucnu budeme používat. Poslední otázka, na kterou bude těžké najít odpověď, je, zda inhibitory myosinu ovlivní riziko náhlé srdeční smrti,“ řekl doc. Zemánek a shrnul své sdělení: „Obstrukce ve výtokovém traktu levé komory je u hypertrofické kardiomyopatie častá a potenciálně léčitelná, proto po ní musíme aktivně pátrat. Moderní léky, jejichž účinek je založen na inhibici myosinu, významně mění zavedené léčebné postupy. V současné době probíhá řada klinických studií, které mohou v budoucnosti změnit léčbu hypertrofické kardiomyopatie ještě více.“