Pangenotypový režim „2 v 1“ či „3 v 1“ – vysoce efektivní řešení infekce HCV
Od roku 2013 bylo v celém světě léčeno přibližně 1,4 milionu pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy C (HCV) některým z režimů založených na sofosbuviru. Loni v červnu byla v USA schválena pro terapii nemocných infikovaných genotypy 1–6 fixní dvojkombinace sofosbuviru s velpatasvirem (Epclusa). Přidáním voxilapreviru vznikla fixní trojkombinace (Vosevi), které dal americký FDA zelenou letos v červenci. Jedná se o první lék určený pro nemocné po selhání přímo působících virostatik. Oba přípravky s pangenotypovou účinností, které se podávají v jedné tabletě jednou denně, byly představeny 22. listopadu v Praze na launchovacím sympoziu společnosti Gilead. Evropská léková agentura oba zmíněné přípravky schválila v červnu a červenci 2017.
V úvodním vystoupení se profesor MUDr. Petr Husa, CSc., přednosta Kliniky infekčních chorob LF MU a FN Brno, zaměřil na výsledky klinických studií u pacientů s HCV infikovaných genotypem 2 (GT 2) a genotypem 3 (GT 3), kterým byla podávána fixní kombinace sofosbuviru a velpatasviru (SOF/VEL). Sofosbuvir je nukleotidový inhibitor NS5B, který má silnou pangenotypovou protivirovou účinnost, velpatasvir pak patří ke 2. generaci inhibitorů NS5A s lepším rezistenčním profilem.
Fixní kombinace SOF/VEL podávaná v jedné tabletě jednou denně po dobu dvanácti týdnů byla testována v klinickém programu fáze III ASTRAL s více než 1 400 nemocnými s HCV, a to jak dosud neléčenými, tak již léčenými, s cirhózou i bez ní. Primárním cílem bylo dosažení setrvalé virologické odpovědi 12 týdnů po skončení léčby (SVR12) a ukončení terapie z důvodu nežádoucích účinků.
Fixní dvojkombinace účinná i u pacientů s cirhózou a již léčených
Do studie ASTRAL‑1 bylo zařazeno 740 osob s GT 1, 2 a 4–6 (GT 3 hodnocen nebyl), v kontrolním rameni bylo podáváno placebo. „A hned na začátek bingo – 100% účinnost přípravku Epclusa u nemocných s genotypem 2,“ komentoval prof. Husa s tím, že v celém souboru bylo SVR12 dosaženo v 99 procentech případů.
Studie ASTRAL‑2 byla zaměřena na 266 pacientů infikovaných pouze GT 2, přičemž byla srovnávána efektivita SOF/VEL a SOF + ribavirinu (RBV). Opět se ukázalo, že dosažení SVR12 je statisticky významně pravděpodobnější při podávání fixní kombinace – konkrétně 99 versus 94 procent (p = 0,018). „Další subanalýzy podle přítomnosti cirhózy a předchozí léčby potvrdily, že SOF/VEL je s ohledem na účinnost jednoznačně lepší než SOF + RBV, a to ve 100 procentech případů u všech podskupin kromě dosud neléčených osob bez cirhózy, kde ovšem SVR12 dosáhlo 99 procent nemocných,“ upřesnil prof. Husa. Dodal, že při porovnání různých režimů se sofosbuvirem u jedinců s GT 2 ve studiích fáze III byla 12týdenní léčba fixní kombinací SOF/VEL nejúčinnější, bez nutnosti použití RBV.
Na 552 pacientů infikovaných GT 3, který je chápán jako problematický, byla cílena studie ASTRAL‑3, kde byla v kontrolním rameni podávána kombinace SOF + RBV po dobu 24 týdnů. „Přesto dosáhla 12týdenní terapie fixní kombinací SOF/VEL superiority v účinnosti – 95 versus 80 procent při p < 0,001,“ zdůraznil prof. Husa. Ze subanalýz opět vyplynulo, že ve všech podskupinách (již léčení versus dosud neléčení, s cirhózou versus bez ní) byla SVR12 zaznamenána významně častěji u nemocných ve skupině se SOF/VEL, samozřejmě bez použití RBV, což je podle prof. Husy velmi cenné. Při srovnání různých režimů se sofosbuvirem ve studiích fáze III u osob infikovaných GT 3 byla fixní kombinace SOF/VEL nejúspěšnější.
U dekompenzovaných cirhotiků s GT 3 přidejte ribavirin
Do studie ASTRAL‑4 bylo zahrnuto 267 pacientů s GT 1–6 a navíc s dekompenzovanou cirhózou definovanou podle Child‑Turcotte‑Pugh klasifikace (třída B). Jednalo se tedy o obtížně léčitelné jedince, proto byla designována dvě srovnávací ramena – SOF/VEL + RBV podávané po dobu 12 týdnů a SOF/VEL podávané po dobu 24 týdnů. „Bylo prokázáno, že fixní kombinace spolu s ribavirinem byla nejúčinnější,“ konstatoval prof. Husa s tím, že u problematického GT 3 bylo dosažení SVR12 při této léčbě jasně vyšší oproti 12týdenní i 24týdenní terapii pouze SOF/VEL (85 versus 50 versus 50 procent).
Open label studie ASTRAL‑5 pak zařadila 106 nemocných s GT 1–4 a koinfekcí HIV/HCV. Terapie fixní kombinací SOF/VEL byla spojena s vysokou pravděpodobností dosažení SVR12 bez ohledu na genotyp, přičemž u GT 2 byla účinnost 100 procent, u GT 3 byla 92 procent, což jsou podle prof. Husy vynikající výsledky.
Negativní prediktory dosažení SVR pouze u GT 3
Jak dále upozornil, retrospektivní integrovaná analýza studií ASTRAL‑1, 2 a 3 mj. poukázala na negativní prediktory pro dosažení SVR, které existují pouze u pacientů s GT 3. Patří mezi ně přítomnost cirhózy, trombocytopenie, hypoalbuminémie, vyšší tuhost jater, horší odpověď u jedinců již v minulosti léčených a u těch, kteří měli substituce v NS5A spojené s rezistencí.
Pokud jde o bezpečnost, z retrospektivní analýzy vyplynulo, že 12týdenní léčba SOF/VEL byla dobře tolerována, s profilem nežádoucích účinků podobným placebu, přičemž ty závažné se objevovaly jen u minima pacientů. K předčasnému ukončení terapie došlo u dvou osob s fixní kombinací (důvodem byla zejména anxieta) a u dvou na placebu. Více než deset procent nemocných pak hlásilo bolest hlavy, únavu, nauzeu či nasofaryngitidu. „Jedná se o lehčí komplikace, které se obecně vyskytují ve všech studiích s přímo působícími virostatiky. Nicméně jejich intenzita je naprosto nesrovnatelná s výskytem nežádoucích účinků při podávání pegylovaného interferonu,“ uzavřel prof. Husa.
Potvrzeno! Realita odpovídá studiím
Přehled klinických dat z reálné praxe s přípravkem Epclusa v další přednášce podal prof. MUDr. Petr Urbánek, CSc., z Interní kliniky 1. LF UK a ÚVN‑VFN Praha. „Pokusím se vypíchnout určité údaje z jednotlivých registrů, které považuji za zajímavé a jež se možná trochu vymykají tomu, na co jsme u nás zvyklí,“ konstatoval. Nejprve upozornil na americkou „real‑world“ kohortu TRIO, jež zahrnula přes 1 400 pacientů s HCV infikovaných GT 1, kteří dostávali fixní kombinaci ledipasviru (LDV) se SOF po dobu buď 8, či 12 týdnů, nebo fixní kombinaci SOF/VEL po dobu 12 týdnů. Ukázalo se, že zhruba jen desetina nemocných byla léčena na úrovni akademických pracovišť a že rozložení subtypů GT 1a (cca 70 procent) a 1b (cca 25 procent) bylo přibližně obrácené, než tomu bývá v ČR, obdobně tak zastoupení jednotlivých stupňů fibrózy. „Celková účinnost SOF/VEL byla extrémně dobrá – SVR12 byla zaznamenána u 97 procent pacientů, přičemž mezi všemi třemi režimy nebyly statisticky významné rozdíly,“ komentoval prof. Urbánek s tím, že velmi uspokojivých výsledků bylo dosaženo i v jednotlivých podskupinách. Stoprocentní efektivitu prokázala fixní kombinace SOF/VEL u pacientů s GT 1b, fibrózou stupně F0–3 a dosud neléčených, nicméně u ostatních podskupin neklesla pod 90 procent. Lze tedy říci, že tato terapie je vysoce účinná bez ohledu na subtyp GT 1, stupeň fibrózy nebo průběh a výsledek předchozí terapie.
„Pokud bychom se podívali na data ze stejné kohorty, ale u nemocných s GT 3, zjistíme, že ještě před registrací přípravku Epclusa v USA byli pacienti v převážné většině léčeni kombinací daclatasviru a sofosbuviru s ribavirinem nebo bez něj. Když se zamyslíme nad historií, dostupností a úhradou jednotlivých přípravků v ČR, pak přijdeme na to, že se jedná o režim, který u nás nenašel větší uplatnění právě kvůli ceně,“ konstatoval prof. Urbánek a dodal: „Dramatický zlom ovšem nastává po registraci FDA, kdy byla u téměř tří čtvrtin amerických pacientů s genotypem 3 indikována fixní kombinace SOF/VEL ± RBV, která prokázala vysokou účinnost – SVR12 dosáhlo v celém souboru 97 procent nemocných. To jsou výsledky srovnatelné se studií ASTRAL‑3.“ Po registraci byla fixní kombinací SOF/VEL rovněž léčena více než třetina osob infikovaných GT 4–6, kteří předtím dostávali v 90 procentech případů LDV/SOF ± RBV. Údaje o účinnosti terapie SOF/VEL přitom odpovídají výsledkům studie ASTRAL‑1.
Prof. Urbánek dále mimo jiné upozornil na údaje ze dvou německých registrů, které jsou z pohledu zastoupení jednotlivých genotypů a stupňů fibrózy ČR bližší. Registr ifi‑Institut zahrnuje 79 nemocných s GT 3 léčených fixní kombinací SOF/VEL ± RBV, přičemž 77 procent tvoří muži s mediánem věku 48 let, zhruba polovina se nachází ve stadiu F4 a pouze jednotlivci ve stadiu dekompenzované cirhózy. „Všech 62 pacientů, kteří kompletně dokončili terapii přípravkem Epclusa, dosáhlo SVR12. Tedy stoprocentní účinnosti,“ doplnil prof. Urbánek. Druhý německý registr GECCO obsahoval data od 139 pacientů s GT 3, 91 procent souboru tvořili muži s mediánem věku 52 let, cca pětina měla cirhózu. Zhruba v polovině případů byli nemocní již léčeni režimem založeným na podávání pegylovaného interferonu a v 15 procentech režimem založeným na podávání SOF. Efektivita 12týdenní terapie SOF/VEL ± RBV byla opět vynikající – SVR4 a SVR12 dosáhlo 100 procent osob, takže mezi 4. a 12. týdnem nedošlo k relapsu.
„Zdá se tudíž, že přípravek Epclusa podávaný v jedné tabletě je u nás v současnosti asi opravdu řešením první volby pro nemocné s HCV infikované genotypem 3 a 2, a to i díky cenové politice společnosti Gilead,“ shrnul prof. Urbánek.
První fixní trojkombinace po selhání dostupné léčby
„Bezinterferonovými režimy léčíme pacienty s HCV asi od roku 2014, a přestože je jejich účinnost vysoká, každým rokem máme několik jedinců, u kterých dojde k selhání inhibitorů proteáz NS3/NS4A, NS5A nebo NS5B. Pro ně dosud neexistovala léčebná alternativa,“ konstatoval MUDr. Jan Šperl, CSc., z Kliniky hepatogastroenterologie IKEM, Praha. Právě pro tyto nemocné byla recentně schválena první fixní trojkombinace sofosbuviru s velpatasvirem a voxilaprevirem (SOF/VEL/VOX), která se podává jednou denně perorálně v jedné tabletě po dobu 8–12 týdnů. Voxilaprevir je inhibitor proteáz NS3/4A se silnou antivirovou účinností proti genotypům (GT) HCV 1–6, který má zlepšený rezistenční profil ve srovnání s ostatními přípravky. „Vosevi proto nutně musí být virologicky účinné i při přítomnosti negativního faktoru, kterým je předchozí selhání léčby,“ zdůraznil MUDr. Šperl a doplnil, že fixní trojkombinace byla testována v klinickém programu fáze III POLARIS, kde prokázala vynikající účinnost (SVR12 dosáhlo 95 procent a více nemocných). V další části svého vystoupení se pak podrobněji věnoval výsledkům dvou studií zaměřených právě na osoby, u kterých dříve selhala jiná přímo působící antivirotika – POLARIS‑1 a POLARIS‑4.
Virologická robustnost spojená s vysokou účinností…
Do randomizované, placebem kontrolované studie POLARIS‑1 bylo zařazeno 415 pacientů infikovaných GT 1–6, u nichž selhala terapie inhibitory NS5A – v 51 procentech případů šlo o ledipasvir, v 27 procentech o daclatasvir, v 11 procentech o ombitasvir a ve 13 procent o jiné léky. Téměř polovina souboru měla cirhózu, nejčastěji se vyskytoval GT 1a (38 procent), dále GT 3 (30 procent) a GT 1b (17 procent), průměrná virémie činila 6,3 log IU/ml. Bazální substituce viru spojená s rezistencí (RAS) byly detekovány v 83 procentech případů. Předpokládaná cílová účinnost pro SOF/VEL/VOX byla stanovena na 85 procent s hladinou významnosti 0,05.
„Ukázalo se, že 12týdenní podávání přípravku Vosevi vedlo k dosažení SVR12 u 96 procent nemocných, přičemž došlo pouze k jednomu virologickému průlomu a šesti relapsům. Jeden pacient byl ztracen ze sledování a dva odebrali souhlas,“ upřesnil MUDr. Šperl s tím, že fixní trojkombinace tedy byla superiorní (p < 0,001). O něco lepší účinnost byla zaznamenána u jedinců bez cirhózy (99 procent), nicméně u cirhotiků neklesla pod 93 procent, což je podle MUDr. Šperla vynikající výsledek. Pokud se porovnávala SVR12 podle jednotlivých genotypů, pak 100 procent dosáhli pacienti s GT 1b, GT 2, GT 5 a GT 6, 96 procent pacienti s GT 1a, 95 procent s GT 3 a 91 procent s GT 4. Virologická účinnost fixní kombinace SOF/VEL/VOX byla doložena i tím, že SVR12 byla evidována u 96 procent pacientů s RAS a u 98 procent bez ní, tento parametr tudíž neovlivňoval efektivitu přípravku.
Nemocní s GT 1–4, u kterých došlo k selhání jiného proteázového inhibitoru než NS5A (69 procent SOF, 11 procent SOF + simeprevir, 20 procent ostatní), byli zařazeni do studie POLARIS‑4. Celkem 333 jedinců bylo randomizováno k podávání buď SOF/VEL/VOX, nebo SOF/VEL po dobu 12 týdnů. Cirhóza se vyskytovala ve 46 procentech případů, GT 3 u přibližně třetiny souboru a GT 4 u desetiny pacientů léčených fixní trojkombinací, průměrná virémie činila 6,3 log IU/ml. Z výsledků vyplynulo, že SVR12 dosáhlo 97 procent osob v rameni s fixní trojkombinací (1 relaps, 1 úmrtí, 3 pacienti ztraceni) a 90 procent v rameni s fixní dvojkombinací (1 virologický průlom, 14 relapsů). „Je tedy zřejmé, že přípravek Vosevi bude v této indikaci lepším lékem než Epclusa. Jeho vysoká virologická účinnost se projeví i tím, že při podávání SOF/VEL/VOX byl zaznamenán jen minimální rozdíl v účinnosti u nemocných bez cirhózy a s cirhózou – konkrétně 98 versus 96 procent,“ komentoval MUDr. Šperl a dodal, že při léčbě SOF/VEL to bylo 94 versus 86 procent. Také při srovnání podle jednotlivých genotypů byla účinnost fixní trojkombinace vyšší a neklesla pod 94 procent, což je u této skupiny pacientů extrémně dobrý výsledek. Bazální RAS byly detekovány u 48 procent osob léčených přípravkem Vosevi – všechny přitom dosáhly SVR12. U pacienta relabujícího po podání SOF/VEL/VOX nebyly prokázány RAS indukované terapií.
… ale zároveň s dobrou tolerancí
Pokud se týká tolerance léčby fixní trojkombinací SOF/VEL/VOX, ze studií POLARIS‑1 i POLARIS‑4 vyplynulo, že je obdobná jako u fixní dvojkombinace SOF/VEL v klinickém programu ASTRAL. Závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou byly nulové v obou výše zmíněných studiích, přičemž v POLARIS‑1 došlo k jednomu předčasnému ukončení terapie pro angioedém po ramiprilu a v POLARIS‑4 k jednomu úmrtí po předávkování opiáty. U asi šesti až sedmi procent nemocných se objevily laboratorní odchylky stupně 3–4. Mezi nežádoucí účinky, které se vyskytly u více než deseti procent jedinců, patřily bolest hlavy, únava, průjem a nauzea. „Jednalo se o komplikace, které nemocní popisují jako lehké a snesitelné. Lze proto říci, že z hlediska tolerance se přípravek Vosevi zásadně neliší od ostatních režimů se sofosbuvirem, které známe,“ konstatoval MUDr. Šperl.
Závěrem pak dodal, že fixní trojkombinace SOF/VEL/VOX představuje jednoduchou, dobře tolerovanou a účinnou léčbu jednou tabletou denně bez nutnosti použití ribavirinu.
Zdroj: MT