Pacienti s „Duchennem“ přišli o jediný kauzální lék
Evropská léková agentura neprodlouží registraci léku pro pacienty s Duchenneovou svalovou dystrofií. V uplynulých deseti letech byl přitom ataluren v Evropské unii doposud jedinou schválenou kauzální léčbou tohoto vrozeného dědičného onemocnění. Proč regulátor k tomuto nesnadnému kroku přistoupil? Co to může znamenat pro pacienty a jejich rodiny? Jsou na obzoru jiné terapeutické možnosti, které by dokázaly ovlivnit průběh nemoci? A jaká další palčivá témata musejí řešit v organizaci Parent Project, jež sdružuje nemocné s „Duchennem“ a jejich blízké?
Podmíněnou registraci přípravku ataluren Evropská léková agentura (EMA) udělila v roce 2014, a to u chodících chlapců starších pěti let s Duchenneovou svalovou dystrofií (DMD) vzniklou v důsledku nonsense mutace v genu pro dystrofin, od roku 2018 se pak věková hranice posunula na chodící chlapce starší dvou let. Nonsense mutace, kterou má zhruba desetina dětí s DMD, má za následek předčasný stop kodon v mRNA, jenž způsobuje onemocnění tím, že ukončuje translaci ještě před vytvořením proteinu o plné délce. „Ataluren umožňuje, zjednodušeně řečeno, tento stop kodon zamaskovat, aby mohlo dojít k vytvoření alespoň nedokonalé formy dystrofinu,“ vysvětluje MUDr. Karolína Podolská, odborná poradkyně organizace Parent Project.
Rozhodnutí bolestivé, ale podložené
Výbor pro humánní léčivé přípravky EMA však loni v září nedoporučil prodloužit podmíněnou registraci léku. Výrobce se proti doporučení odvolal a požádal o přezkoumání dat, se kterým výbor souhlasil. Letos v lednu padlo definitivní rozhodnutí k neobnovení registrace atalurenu v EU.
„Pro pacienty a jejich rodiny je to bohužel rozhodnutí velmi bolestivé. Z hlediska EMA se však jedná o rozhodnutí dlouhodobé a založené na tom, že se opakovaně nepodařilo prokázat dostatečný klinický efekt léčby – to znamená, zda jsou na tom pacienti lépe s ohledem na progresi nemoci. Tedy zda chodí prokazatelně delší dobu, mají lepší srdeční nebo respirační funkce a podobně,“ konstatuje Karolína Podolská s tím, že úplné přezkoumání všech předložených dat o přínosech a rizicích přípravku ataluren vedlo k závěru, že účinnost léku u jedinců s DMD a nonsense mutací nebyla dostatečně prokázána. Analyzovány přitom byly mimo jiné výsledky studií, údaje z registrů, názory odborníků či zástupců pacientů. Studie 041, která byla podmínkou registrace léku v roce 2014, prokázala, že po 18 měsících došlo ke zkrácení vzdálenosti, kterou pacient ujde za šest minut, o 82 metrů při podávání atalurenu oproti 90 metrům v kontrolní skupině. Tento rozdíl však nebyl statisticky významný (p = 0,36) a mohl být způsoben náhodou.
Jak připomíná MUDr. Podolská, důležitou součástí opětovného přezkoumání atalurenu bylo taktéž zhodnocení dat z registru STRIDE (pacienti léčení v letech 2015–2022, v průměru 5,5 roku). Ukázalo se, že chlapci vedení v tomto registru ztratili schopnost chůze v průměru o 3,5 roku později než ti, kteří byli zařazeni v registru CINRG DNHS (sledováni v letech 2006–2016) a nedostávali ataluren. „Po detailním porovnání ovšem nebylo možné považovat data za průkazná, neboť registr STRIDE vznikl mnohem později než registr CINRG DNHS, kde pacienti neměli k dispozici některé později standardní formy péče, jako jsou fyzioterapie, respirační terapie, ortézy a další,“ vysvětluje K. Podolská a dodává, že existovaly také nejasnosti, jak byly v analýze zohledněny rozdíly v užívání steroidů. Populace pacientů v obou registrech se navíc lišily, pokud jde o genetické mutace způsobující DMD, což mohlo zkreslit výsledky. „Na druhé straně si musíme uvědomit, že prokázat jasný klinický efekt je u pacientů s ‚Duchennem‘ nesmírně náročné, protože ovlivnění průběhu tohoto onemocnění je opravdu obtížné. I s ohledem na fakt, že se pojí s nejdelším postiženým genem a že progrese je u každého chlapce jiná,“ upozorňuje MUDr. Podolská.
Jak dodává Jitka Reineltová, předsedkyně organizace Parent Project a matka téměř 14letého syna s DMD, pro rodiny je velmi těžké vyrovnat se s tím, že doposud jediný kauzální lék nebude pro jejich děti již k dispozici. Zejména v situaci, kdy žádná další kauzální terapie DMD v EU dostupná není. „Z odborného hlediska rozhodnutí evropského regulátora chápu, z hlediska lidského se domnívám, že se k celé věci mělo přistoupit trochu jinak. Doufám, že minimálně v České republice ještě dojde k nějaké dohodě a že se pacienti budou moci atalurenem léčit alespoň do doby, než bude k dispozici jiný nadějný lék,“ naznačuje J. Reineltová.
Výzkum běží, kauzální terapie zatím v nedohlednu
Co tedy budou moci lékaři pacientům s tímto onemocněním v současnosti nabídnout? „Pravdou je, že výzkum se z různých úhlů pohledu zaměřuje na to, jak ovlivnit průběh nemoci. Naděje se rýsuje, ale rýsuje se velmi pomalu a stále narážíme na velké překážky v podobě toxicity či nedostatečného prokázání efektivity terapie,“ upozorňuje MUDr. Podolská. Z léčiv, která nejsou kauzální, nedávno nově „dostal zelenou“ vamorolon, disociativní kortikosteroid s protizánětlivými účinky, který je v podstatě náhražkou běžně užívaných kortikoidů a zpomaluje progresi onemocnění, přičemž má méně některých nežádoucích účinků. Určen je pro pacienty starší čtyř let (ve Spojených státech starší dvou let).
Ve schvalovacím procesu je pak v EU givinostat, který byl letos v březnu schválen americkým FDA pro pacienty s DMD starší šesti let. Jedná se o perorálně podávaný inhibitor histon deacetylázy, přičemž inhibice tohoto enzymu redukuje zánět, zpomaluje fibrotizaci, tvorbu jizev a ztrátu svaloviny, které velmi komplikují průběh nemoci. Jde o první lék nesteroidní povahy určený pro pacienty s DMD nezávisle na kauzální mutaci. „Jistým příslibem může být i genová terapie, ačkoli ve srovnání například se spinální muskulární atrofií jde o naprosto jiný příběh a nelze očekávat takový úspěch. Gen pro dystrofin je totiž nejdelším přepisovaným genem v těle, takže dostat ho do vektoru, který má nést genovou léčbu, je v tuto chvíli nemožné, a tudíž ani nemáme šanci pacienty s ‚Duchennem‘ plně vyléčit. Můžeme však výrazně změnit průběh onemocnění, v což doufáme,“ naznačuje Karolína Podolská s tím, že bude nicméně naprosto zásadní, aby byl dobře organizován novorozenecký screening a léčba DMD mohla být zahájena hned po včasném záchytu.
Ve Spojených státech je pro léčbu DMD podmíněně schváleno také několik exonskippingových léků, MUDr. Podolská však neočekává, že by podobný trend měl nastat i v EU. „Zatímco americkému FDA stačí prokázat, že se díky exonskippingové terapii vytvoří třeba o jedno procento mikrodystrofinu více než u takto neléčených pacientů, pro EMA je podstatný již zmiňovaný klinický efekt. A ten se z jejího pohledu výrobcům zatím nedaří dokázat dostatečně. Troufám si proto říci, že exonskippingové přípravky se v nejbližší době v Evropě schvalovat nebudou,“ vysvětluje. V Česku jsou nicméně někteří vhodní pacienti s DMD zařazeni do klinických studií (nejen) s exonskippingovou terapií, a to v rámci Neuromuskulárního centra Kliniky dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol a při Klinice dětské neurologie LF MU a FN Brno.
„Samozřejmě bychom si přáli, aby klinických studií bylo více, protože pro naše kluky v současné době představují de facto jedinou naději. V naší rodině máme se svalovou dystrofií Duchenneova typu zkušenosti téměř čtrnáct let a osobně už nevěřím, že se někdy dočkáme kauzální léčby. Věřím ale, že budou k dispozici další léky, které výrazně zpomalí progresi onemocnění a zvýší kvalitu života pacientů,“ dodává Jitka Reineltová.
Pro život v domácím prostředí…
Aktuálně v pacientské organizaci Parent Project řeší mnoho různých palčivých témat. „Stále pracujeme na registraci sociálních služeb, protože chceme směřovat k profesionální podpoře a k zajištění financování našeho týmu i ze státních prostředků. Zároveň doufám, že se časem propracujeme i k registraci zdravotních služeb, abychom mohli poskytovat péči na sociálně zdravotním pomezí,“ naznačuje Jitka Reineltová s tím, že jedním z velkých cílů je pak pracovat s rodinami na možnosti, aby jejich děti s DMD mohly vést v dospělosti samostatný život a mohly se řídit svými potřebami. K tomu ovšem potřebují především dostupné terénní služby, které stále chybějí, a také výrazné navýšení příspěvku na péči v domácím prostředí ve srovnání s příspěvkem na péči v pobytových službách. „Jsem přesvědčena, že bychom měli podporovat život doma, aby si lidé s ‚Duchennem‘ mohli dovolit svého asistenta a mohli si podporu organizovat sami. To samozřejmě neznamená, že by pobytové služby měly být zrušeny, pro nás jsou ale podstatné ty komunitní, menší, kde je zajištěna kvalita,“ konstatuje.
… stále chybí dostatečná podpora od státu
Jedním z problémů, o kterých se nyní diskutuje, je rovněž návrh ministerstva financí na zrušení institutu vrácení DPH (v maximální výši 100 000 korun) osobám se zdravotním postižením při nákupu motorového vozidla (pořízeného z přiznaného příspěvku, dosahujícího nanejvýš 200 000 korun). „Toto opatření nás velmi nemile překvapilo, protože osobní automobil je pro pacienta s DMD naprosto zásadní. Zejména pokud žije v menším městě nebo na vesnici, kde není k dispozici bezbariérová doprava. Pořizovací cena auta pro člověka na elektrickém vozíku však začíná na milionu korun, což je pro mnohé rodiny už tak dost náročné. A pokud by ještě měly přijít o vratku DPH, jejich situaci to jen zhorší,“ zdůrazňuje Jitka Reineltová a dodává: „Bohužel se musíme potýkat s tím, že neustále žijeme v určité nejistotě a že k nám sociální systém není příliš laskavý. Osobně jsem loni v prosinci podala odvolání proti zamítnutému navýšení příspěvku na péči a teprve na konci února mi přišla informace, že se o odvolání bude rozhodovat zpětně…“
Jak připomíná MUDr. Podolská, podobné ohlasy nezaznívají jen z Parent Projectu, ale i z ostatních organizací sdružujících pacienty se vzácnými onemocněními, respektive se zdravotním postižením. „Osobně pak získávám hodně zkušeností z mezinárodních advokačních aktivit. Například v Belgii, Nizozemsku či v Německu má člověk s postižením třeba až deset osobních asistentů – a je to úplně samozřejmá věc, protože potřebuje žít důstojný život. Což je extrémní kontrast k tomu, jak neindividualizovaná sociální péče je v Česku a jak neefektivně jsou u nás vynakládány finanční prostředky. A naprosto souhlasím s tím, že je nesmyslné podporovat ústavní péči v době, kdy je naopak snahou, aby pacienti mohli žít v domácím prostředí, protože je to pro ně i pro celý systém mnohem více odlehčující,“ zdůrazňuje Karolína Podolská s tím, že „ne nadarmo se říká, že o vyspělosti státu vypovídá především to, jak se dokáže postarat o své nejzranitelnější spoluobčany – a to je v Česku prozatím trochu smutná výpověď.“
Podle Jitky Reineltové pacientské organizace v mnohém suplují stát a bojují, obrazně řečeno, na všech frontách. „Opravdu velkým tématem je integrace dětí s DMD do školních aktivit. Například je téměř nemožné, aby mohly jet na školní výlet s ostatními zdravými spolužáky. Jak se asi kluci s ‚Duchennem‘, kteří každý den bojují se svou nemocí, musejí cítit, když nejsou takto přijímáni?“ ptá se J. Reineltová a uzavírá, že situace v oblasti sociálních či na pomezí sociálně zdravotních služeb se u osob s nejtěžším typem zdravotního postižení sice zlepšuje, ale jen velmi pomalu.