Ovlivnění LDL cholesterolu není všechno

Tak jako jinde v medicíně i v redukci kardiovaskulárního rizika existuje rozdíl mezi tím, co je možné teoreticky, a reálnou praxí.

Jak tento rozpor maximálně eliminovat, bylo tématem několika symposií, jež postupně proběhla v Pardubicích, Brně, Plzni, Olomouci a Ostravě. V Praze se toto setkání konalo 24. června. Úvodní prezentace se ujal prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., přednosta II. interní kliniky VFN a 1. LF UK. Pokusil se vymezit prostor, který v současné době zbývá pro další snižování rizika u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním.

Na modelovém příkladu pacienta s diabetem ukázal, jak se intervence u jednotlivých rizikových faktorů podílí na dalším osudu nemocného. „Už z Framinghamské studie víme, že u diabetika‑muže riziko stoupá dvojnásobně, u diabetiček je to ještě podstatně horší. Teoreticky však dnes máme k dispozici všechny potřebné nástroje, aby se riziko diabetiků vyrovnalo obecné populaci,“ řekl prof. Linhart. Na některých významných studiích jako UKPDS, ADVANCE a CARDS demonstroval, že důsledným přístupem k léčbě hypertenze, hypolipidemické léčbě statiny a antiagregační léčbou lze dosáhnout redukce rizika u těchto nemocných až o 60 procent. „Všichni však víme, že to v praxi vázne, a nejen u diabetiků.“

Jedním z důvodů tohoto stavu je špatná spolupráce pacientů. „Hovoříme zde o vysoce rizikových nemocných, z nichž však velká část je v primární prevenci – nemají zkušenost s katastrofou v podobě infarktu myokardu nebo iktu. Nejsou tedy příliš motivováni k tomu, aby se řídili našimi pokyny. V primární prevenci je compliance prostě špatná. Za dva roky od nasazení terapie pouze 30 % pacientů užívá námi předepsané léky a v tomto ohledu není významná závislost na vzdělání a socioekonomickém statutu.“

Situaci pak komplikuje téměř nevyhnutelná polypragmazie. „Pokud takový náš typický pacient bude mít ještě námahovou anginu pectoris, snadno se s preskripcí dostaneme na více než deset různých léků. Víme přitom, že více než sedm léků už znamená s velmi vysokou pravděpodobností lékovou interakci.“

Čím níže, tím lépe? Ne vždy

Stále zřejmější jsou také limity jednotlivých intervencí. „Léta jsme si mysleli, že naše snažení nemusí být ničím omezeno, že platí, čím níže, tím lépe. Nyní vidíme, že když naše úsilí přeženeme, pacientovi spíše uškodíme. Při agresivní léčbě hypertenze, hyperglykémie a možná i hyperlipidémie hrozí riziko J křivky.

Například u studie INVEST jsme viděli, že pokud se u pacientů s ICHS diastolický tlak snižoval až na 70 mm Hg, bylo to spojeno s přínosem, s vyšším poklesem se ale křivka začala obracet. Jiná data naznačují, že snižování systolického tlaku do 110 mm Hg znamenalo u nemocných s nefropatií benefit, pokud však pokles pokračoval pod tuto hranici, ústilo to naopak v renální poškození.

Podobně je tomu v léčbě diabetu. Glykovaný hemoglobin dnes umíme razantně snížit.

Samo o sobě to ale nemusí pacientovi pomoci. Studie ACCORD byla předčasně ukončena, protože rameno s agresivnější léčbou vykazovalo vyšší mortalitu.“

Podle prof. Linharta i pacienti někdy mají pocit, že když dostanou léky na krevní tlak, tak přece nemohou zemřít na komplikace hypertenze. „Je těžké jim vysvětlit, že patogeneze komplikací je multifaktoriální, a upřímně řečeno, někdy je obtížné, abychom si to připustili i my sami. Zvykli jsme si měřit čtyři pět parametrů, jež jsme schopni ovlivnit, ale toto ovlivnění má své meze.

Naše léky prostě nefungují absolutně.“ Cestou, jak tato omezení překonat, je individualizace přístupu k nemocnému. „Pacienta bychom vždy měli vidět jako unikátního jednotlivce, jemuž ušijeme léčbu na míru.

Prostředků na to začínáme mít dost, zatím je ale používáme jako tu pověstnou palici, s níž se snažíme vyřešit vše, a pokud možno jednou ranou. Je na čase věnovat větší pozornost alternativním cílům a zaměřit se na ně u pacientů, kteří to potřebují. Máme tendenci zapomínat například na triglyceridy a především na HDL cholesterol. Přitom pokud má pacient HDL cholesterol dostatečný, jeho kardiovaskulární riziko začíná narůstat až s relativně vysokou koncentrací LDL cholesterolu.“

Prof. Linhart upozornil na některé z četných patofyziologických mechanismů, jimiž HDL cholesterol působí – inhibuje expresi adhezivních molekul, zabraňuje oxidaci LDL cholesterolu, podporuje eflux LDL cholesterolu z aterosklerotických lézí, příznivě působí na stabilitu aterosklerotického plátu. Jednou z látek, kterými lze zmíněné podhodnocené rizikové faktory ovlivnit, je niacin.

„To je starý lék, jejž jsme do značné míry opustili, především kvůli jeho četným nežádoucím účinkům. Máme však u něj dostatek důkazů, že zvyšuje HDL cholesterol a snižuje triglyceridy.“ V této souvislosti připomněl prof. Linhart studii Coronary Drug Project z roku 1975. Ta porovnávala niacin s placebem. „Přestože šlo o původní, špatně tolerovaný lék, ukázala, že pacienti z této léčby jednoznačně profitovali.

Co je podstatné, tento efekt nevymizel ani po patnácti letech sledování, nešlo tedy o nějakou krátkodobou záležitost.“

Před niacinem se otevírá nová perspektiva

Přímo na niacin a jeho nové lékové formy se ve svém sdělení zaměřil předseda České internistické společnosti prof. MUDr. Richard Češka, CSc. Uvedl, že tato molekula byla používána už od třicátých let dvacátého století k léčbě pelagry. Teprve v polovině padesátých let se prokázaly její hypolipidemické účinky. V šedesátých letech se ukázalo, že ovlivňuje všechny složky lipidového spektra, což vyústilo v doporučení, že je lékem vhodným prakticky při všech dyslipidémiích. „Pokud chceme velmi zjednodušit účinky niacinu, můžeme použít pravidlo dvaceti procent – o tolik zvyšuje HDL cholesterol a stejně tak o tolik snižuje LDL cholesterol a triglyceridy.“

Prof. Češka uvedl, že existuje celá řada menších studií, řádově na stovkách pacientů, v nichž byl niacin podáván buď v kombinaci se statiny, nebo s fibráty. „Přes nevelké soubory jsou jejich závěry až překvapivě konzistentní. Ve všech studiích působí velmi pozitivně z hlediska aterosklerózy.“

Již zmíněná studie Coronary Drug Project přinesla pozitivní data o niacinu jak z hlediska mortality, kardiovaskulárních příhod (IM, CMP), tak i redukce potřeby kardiovaskulární chirurgie. Ve studii HATS je prokázán nejen pozitivní účinek na progresi, resp. regresi aterosklerózy, ale i statisticky významná (i když zatížená malými čísly) 80% redukce kardiovaskulární mortality.

Šedesátiprocentní pokles kardiovaskulárních příhod však popisuje i studie ARBITER‑2, která byla primárně zaměřena na sledování intimo‑mediální tloušťky karotid.

A konečně poslední studie s hypolipidemiky, studie ARBITER 6‑HALTS, jež srovnávala účinky kombinace statin + ezetimib versus statin + niacin, opět prokázala (sledována byla intimo‑mediální tloušťka), že komplexní ovlivnění LDL cholesterolu, HDL cholesterolu a TG kombinací statin a niacin bylo účinnější než maximální snížení LDL cholesterolu. „Právě studii ARBITER 6‑HALTS bychom proto mohli považovat za důkaz účinnosti snižování reziduálního rizika.“

Jak již bylo řečeno, uplatnění niacinu dosud značně limitovaly jeho nežádoucí účinky. Jen obtížně ovlivnitelný problém představoval především flush – zrudnutí v horní polovině těla spojené s pocitem horka a někdy svěděním. „Tento příznak trvá deset dvacet minut, maximálně půl hodiny, přesto bývá dostatečným stimulem k tomu, aby nemocný léčbu niacinem přerušil,“ řekl prof. Češka.

Nyní se však nabízí možnost, jak toto omezení překonat. V posledních letech byl přesně popsán mechanismus, jakým flush při podávání niacinu vzniká. Byl objeven příslušný receptor – tzv. receptor DP1, který vznik této komplikace umožňuje. To posléze vedlo k úspěšnému vývoji laropiprantu, látky, jež dokáže receptor inhibovat. Další krokem pak logicky bylo spojit niacin s laropiprantem do jednoho přípravku. S touto kombinací mají zkušenost lékaři již v řadě zemí, nyní pod názvem Tredaptive přichází i na český trh. „Jestliže podáme tuto kombinaci, tak se sice u třetiny pacientů flush vyskytne, velmi rychle ale jeho výskyt klesá.

Po několika týdnech či měsících se blíží placebu,“ řekl prof. Češka, který již měl příležitost s přípravkem pracovat. „Tento lék má určitá specifika. Není pro každého, je pro lékaře, který je ochoten věnovat čas komunikaci s pacientem. Musí mu vysvětlit, že je tu lék, jenž něco přinese a jehož podávání má smysl, je však třeba překonat určité překážky. Je nutné, aby pacient pochopil, že se mohou objevit nežádoucí účinky, že však pravděpodobně vymizí. Nemocným se musejí dostat i zcela konkrétní informace o tom, že musejí medikaci dobře zapíjet, aby se jim podařilo relativně velkou tabletu polknout, a že je nutné lék brát s lehkým jídlem a nikdy ne s alkoholem.“

Kombinační léčba dyslipidémií má podle prof. Češky nezpochybnitelnou budoucnost. „Uvědomme si, že 70 % hypertoniků má kombinaci a nejde vždy jen o dva léky. Nikdo se nad tím již nepozastavuje.

U dyslipidémií je kombinací léčeno jen 5 či 10 % pacientů. Realita by měla být podstatně vyšší,“ řekl prof. Češka. V závěru symposia prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z II. interní kliniky FN Plzeň představila dvě kasuistiky úspěšného použití přípravku Tredaptive v běžné praxi.

Zdroj: Medical Tribune