Ovlivnění kalcifikací v koronárních tepnách u pacientů s chronickým onemocněním ledvin

Cinakalcet se řadí mezi antiparathyreoidální přípravky, je indikován k léčbě sekundární hyperparathyreosy u dialyzovaných pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin. Podle potřeby může být součástí léčebného režimu spolu s přípravky vázajícími fosfáty a/nebo s deriváty vitaminu D. Cinakalcet se dále používá k léčbě hyperkalcémie u pacientů s karcinomem příštítných tělísek a pacientů s primární hyperparathyreosou, u nichž sice je na základě sérových koncentrací vápníku indikována parathyreoidektomie, ale je u nich z klinického hlediska nevhodná či kontraindikovaná. Mechanismus účinku cinakalcetu spočívá ve zvyšování citlivosti kalciového receptoru na extracelulární kalcium, čímž dochází k poklesu PTH, který je doprovázen snížením koncentrace kalcia v séru.

Na medicínském portálu Medscape byla nedávno publikována polemika nad výsledky klinické studie, jejímž cílem bylo zjistit, zda přidání cinakalcetu k nízkým dávkám vitaminu D sníží rozsah kalcifikací v oblasti koronárních tepen. Z předchozích studií, v nichž byl cinakalcet podáván spolu s vitaminem D, vyplynulo, že po podání cinakalcetu došlo ke zlepšení hodnot koncentrací vápníku i fosfátů v séru. Proto autoři současně publikované studie přišli se záměrem ověřit, zda tento zlepšený biochemický profil bude mít korelát i v klinickém obrazu - tedy zda dojde k zabránění nebo zpomalení progrese kalcifikace koronárních tepen.

Studie probíhala jako otevřené radomizované srovnávací klinické hodnocení.

Primárním parametrem účinnosti byla percentuální změna v kalcifikacích v koronárních tepnách podle Agatstonova skóre, sekundárním cílem percentuální změny ve skóre hodnotícím kalcifikace v oblasti hrudní aorty, aortální chlopně a mitrální chlopně. Dále byly hodnoceny změny v koncentracích PTH, kalcia a fosfátů v séru a percentuální změny v objemu kalcifikací v koronárních tepnách. Bezpečnost byla hodnocena standardně, pomocí nahlášených nežádoucích příhod.

Do studie bylo celkem zařazeno 360 pacientů s chronickým onemocněním ledvin a sekundárním hyperparathyreoidismem. Tito pacienti byli náhodně rozděleni do dvou léčebných skupin. První dostávala při každé hemodialýze cinakalcet, úvodní dávka byla 30 mg s následnou titrací do maximální denní dávky 180 mg. K cinakalcetu pacienti současně dostávali nízkou dávku derivátu vitaminu D (sterolu). Druhá léčebná skupina byla kontrolní, pacienti dostávali pouze derivát vitaminu D. Titrace dávky cinakalcetu probíhala po dobu dvaceti týdnů, po nichž následovalo období 32 týdnů dalšího sledování účastníků.

Při hodnocení primárního parametru účinnosti výsledky prokázaly, že podle Agatstonova skóre došlo k méně výraznému zvýšení skóre ve skupině léčené cinakalcetem a vitaminem D než v kontrolní skupině, avšak rozdíl nebyl statisticky významný (24 % vs. 31 %, P = 0,073).

V dalším hodnoceném parametru se však již vliv cinakalcetu promítl výrazněji. Nárůst objemu kalcifikací v koronárních tepnách byl statisticky významně nižší ve skupině pacientů dostávající cinakalcet oproti skupině kontrolní (P = 0,009). Obdobně bylo zjištěno, že celková progrese kalcifikací koronárních tepen byla menší než v kontrolní skupině (27 % vs. 38 %, P = 0,014), také průměrné změny v kalcifikacích aortální chlopně byly statisticky významně odlišné.

Výsledky studie komentuje dr. Goodman, ředitel klinického výzkumu farmaceutické společnosti Amgen: "Bylo prokázáno, že při hodnocení čtyř oblastí - koronárních tepen, hrudní aorty, aortální chlopně a mitrální chlopně - byla ve skupině pacientů léčených vitaminem D i cinakalcetem pozorována menší progrese kalcifikací." Změny se obdobně projevily i při hodnocení sérových koncentrací PTH, vápníku a fosfátů. Nežádoucí příhody se vyskytly u 87 % pacientů. U 29 % nežádoucích příhod, jež se vyskytly ve skupině s cinakalcetem, lze vyvodit příčinnou souvislost s jeho podáváním, nejčastěji (v 7 %) se vyskytovala hypokalcémie. Vitaminu D se dala přisoudit 2 % nežádoucích příhod v této léčebné skupině a 4 % nežádoucích příhod ve skupině kontrolní. Závažné nežádoucí příhody byly zaznamenány u 49 % pacientů ve skupině s cinakalcetem a ve 46 % případů v kontrolní skupině.

Studie nedosáhla primárního parametru účinnosti

"Celkově jsou výsledky studie velice nadějné," uvádí dr. Goodman. "Ačkoli je nelze považovat za definitivní, naznačují, že volbou mezi dvěma terapeutickými přístupy lze ovlivnit nepříznivé důsledky sekundárního hyperthyreoidismu, včetně zpomalení progrese koronárních kalcifikací. Pokud lze sérové hodnoty vápníku, fosfátů a PTH považovat za biomarkery onemocnění, zlepšení v jejich koncentracích taktéž přispívá k naznačení výhod kombinované léčby oproti konvenční monoterapii nízkými dávkami vitaminu D." Zkoušející lékaři nyní provádějí vyhodnocení této studie z pohledu kompozitního parametru, jenž zahrnuje mortalitu, kardiovaskulární příhody a hospitalizace pro kardiovaskulární onemocnění.

"Usuzujeme, že vaskulární kalcifikace jsou jakýmsi náhradním, nikoli jednoznačným parametrem kardiovaskulárního rizika a že existují přesvědčivější parametry, jak u této skupiny pacientů vyhodnotit kardiovaskulární následky. Zatím si však nejsme jisti, zda se zpomalení progrese kalcifikací projeví i v klinických kardiovaskulárních výstupech. Proto je současně probíhající vyhodnocení tak důležité," uzavírá dr. Goodman.

Jako reakce na zveřejněné výsledky studie se objevily další komentáře. Hlavní kritika se zaměřila na to, že ve studii nebylo dosaženo primárního parametru účinnosti - nebylo prokázáno statisticky významné zpomalení progrese kalcifikací s výjimkou aortální chlopně. Jako významný se projevil pouze rozdíl v kalcifikacích aortální chlopně, která je u dialýzovaných pacientů postižena nejčastěji. "Pokud by účinnost byla jednoznačně doložena, podařilo by se ji prokázat nejen u aortální chlopně, ale taktéž u chlopně mitrální," komentuje studii dr. Leslie Spry z dialyzačního centra v Nebrasce.

"Aortální chlopeň je oblast s vysokým krevním průtokem a je častěji postižena kalcifikacemi." spekuluje dr. Spry. Navíc hodnocení objemu kalcifikací není v běžné praxi rutinně sledováno, proto je jeho význam v porovnání s běžným hodnocením pomocí Agatstonova skóre mnohem menší. Vysoký výskyt nežádoucích příhod naopak dr. Spry komentuje jako typický pro tuto skupinu pacientů.

Celkově jsou tedy údaje z výše prezentované studie zajímavé, avšak je nezbytné je replikovat a účinnost doložit i přesvědčivějšími důkazy. Je třeba zejména ověřit, zda výsledky získané vyšetřením aortální chlopně lze extrapolovat i na kalcifikace v koronárních tepnách a zda se projeví ve snížení výskytu kardiovaskulárních příhod. Další výzkumy v této oblasti na sebe tedy jistě nenechají dlouho čekat.

Zdroj: Medical Tribune