Ovlivnění „checkpointů“ nádorové progrese se stává realitou

Již několik let se hovoří o tom, že imunoterapie v onkologii zažívá renesanci. Podle toho, jaké pozornosti se tomuto tématu dostalo na největší letošní evropské onkologické akci – European Cancer Congress (ECC), to vypadá, že nejde o nějaké znovuobjevení, ale přímo o výbuch nových poznatků. To bylo vidět hned na samém začátku kongresu, když ke slavnostní zahajovací přednášce byla vyzvána Suzanne L. Topalianová z Johns Hopkins Hospital v Baltimoru.

Prof. Suzanne Topalianová je hlavní investigátorkou několika studií, které imunoterapii v onkologii v poslední době vynesly na výsluní. Ve své zahajovací přednášce na ECC se věnovala především možnosti systematické blokády kontrolních bodů důležitých pro ovlivnění růstu nádoru imunitním systémem. V anglické terminologii se pro tyto body ustálil pojem checkpoint.

Prvním takovým bodem, jehož inhibice již má zcela reálný klinický dopad, je antigen CTLA 4 (cytotoxic T‑lymphocyte‑associated antigen 4). Ten funguje jako určitá brzda imunitní reakce – jeho zablokování pozitivně reguluje funkci T‑lymfocytů v protinádorové aktivitě. Tímto mechanismem působí monoklonální protilátka ipilimumab, která se již uplatňuje u metastazujícího melanomu a prochází klinickým hodnocením u jiných nádorů. První nemocní dostali tento lék již před patnácti lety a na ECC byla prezentována data potvrzující, že u významné části pacientů vede tato léčba k dlouhodobému, více než desetiletému přežití.

Další klíčový bod – checkpoint – představuje membránový protein programované buněčné smrti PD‑1, který má dva ligandy – PD‑L1 a L2. Receptor PD‑1 se nachází na povrchu aktivovaných T‑lymfocytů a sehrává významnou roli v boji proti různým chorobným stavům, včetně nádorového bujení. Nádorové buňky jsou schopny exprimovat proteinové molekuly tvořící ligand PD‑L1, vysílat signál, který T‑lymfocyty deaktivuje, a tak jim zabránit proti nádorovému bujení bojovat. Anti‑PD‑1 protilátky dokážou tuto interakci zablokovat a zabránit tak tomu, aby si nádorové buňky mohly tento ochranný biochemický štít vytvářet. „Za normálních okolností jde o fyziologický mechanismus, který imunitní systém využívá k zastavení imunitní odpovědi ve správný čas. Tuto dráhu ale mohou kooptovat nádorové buňky a mohou se tak množit, aniž by je zachytil radar imunitního systému,“ vysvětluje prof. Topalianová. Z léků zacílených na tuto dráhu je nejdále plně humánní monoklonální protilátka proti PD‑1 nivolumab.

Ovlivnění dvou zmíněných kontrolních bodů pak může mít synergické účinky. To se již projevilo ve studii první fáze, která hodnotila kombinaci ipilimumabu a nivolumabu u metastazujícího melanomu. Její výsledky ukazují na superioritu kombinace oproti monoterapii nivolumabem nebo ipilimumabem. Tyto závěry by měla potvrdit studie třetí fáze, kde je již kombinační léčba s monoterapií porovnávána přímo. „Toto synergické působení může být dáno i tím, že efekt inhibice CTLA 4 ipilimumabem nastupuje brzy a na úrovni celého organismu, ovlivnění PD1 se dostavuje později a je aktivnější v periferní tkáni,“ uvedla prof. Topalianová.

Jedna studie, jeden lék, několik různých nádorů

Dále hovořila o studii s nivolumabem v monoterapii, kterou vedla a jejíž závěry vzbudily velkou pozornost na letošním zasedání ASCO. Toto hodnocení svým designem odpovídalo současnému posunu v onkologii, kdy se do klinických studií zařazují pacienti s různými nádory. Zde šlo o celkem 304 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (n = 127), melanomem (n = 107), karcinomem ledvin (n = 34), kolorektálním karcinomem (n = 19) nebo karcinomem prostaty (n = 17). „Všichni nemocní již za sebou měli léčbu první linie, polovina pak absolvovala tři a více linií systémové léčby. Byli to tedy značně předléčení pacienti,“ řekla prof. Topalianová.

Pacientům zařazeným do studie byl podáván nivolumab (0,1–10 mg/kg jedenkrát za dva týdny). Nádory byly hodnoceny podle kritérií RECIST 1.0 po každých čtyřech dávkovacích cyklech. Nemocní podstoupili 12 a méně cyklů s ukončením v okamžiku výskytu nepřijatelných projevů toxicity, potvrzené progrese onemocnění nebo kompletní remise. Celková odpověď byla pozorována u 65 nemocných, a to u pacientů s melanomem, nádorem plic a renálním karcinomem, u 28 z nich přetrvávala déle než jeden rok. „Určitým překvapením bylo například to, že velmi dobře na léčbu reagoval skvamózní nemalobuněčný karcinom plic – tedy nádor, který není považován za imunogenní.“ To také prof. Topalianová doložila na kazuistice vlastního pacienta s touto malignitou, který ukončil dva roky terapie nivolumabem a je v kompletní remisi. „Zároveň nás pozitivně překvapilo, že odpovědi přetrvávaly i po zastavení léku. I když šlo o parciální remisi a na skenu jsme viděli nádor, neprogredoval. Znamená to, že u určité části pacientů se uplatňuje imunologická paměť, díky které se vytváří dlouhodobá rovnováha mezi imunitním systémem a nádorem. Zaznamenali jsme i to, že pacientka s melanomem po progresi s reindukcí nivolumabu znovu dosáhla parciální remise.“

Nadějná data celkového přežití

Studie takto časné fáze samozřejmě nebyla navrhována s primárním cílem hodnotit celkové přežití. „Nicméně i v tomto ohledu naše data překonávají, co jsme u takto předléčené populace viděli v jiných studiích. Nic samozřejmě není zadarmo, setkali jsme se i s nežádoucími účinky, především imunologickými. Důležité je, že toxicita není kumulativní jako například u chemoterapie.“

Zatímco u ipilimumabu dosud nejsou známy prediktivní faktory pro jeho účinnost, u PD‑1 už na začátku určité indicie jsou. „Pokud se dráha PD‑1 uplatňuje lokálně v mikroprostředí nádoru, je třeba na místě hledat i biomarkery. Ukazuje se, že PD‑L1 exprese, určená z biopsie před léčbou, koreluje s klinickou odpovědí na anti‑PD‑1 terapii včetně celkového přežití. Na druhou stranu klinická odpověď nekoreluje s přítomností tumor infiltrujících leukocytů. Ty jsou nutnou, ale ne dostačující podmínkou PD‑L1 exprese,“ vysvětlila v závěru své přednášky prof. Topalianová.

Zdroj: Medical Tribune