Ovlivnění „checkpointů“ i v hematoonkologii
Protilátky proti transmembránové bílkovině PD‑1 už několik let hýbou onkologií solidních nádorů. Asi ještě nikdy nebylo s jednou lékovou skupinou spojeno tolik očekávání odborné veřejnosti. Klinickým hodnocením rychle postupuje minimálně osm léků zaměřených na tento cíl, případně na jeho ligandy PD‑L1 či PD‑L2. První z nich již překonaly překážky registračního řízení a jsou schváleny pro klinické využití. Tato vlna se nyní přelévá i do hematoonkologie. Zřetelně to bylo vidět i na posledním zasedání Americké hematologické společnosti (ASH).
Pojem imunoterapie má pro onkologa věnujícího se solidním nádorům a pro hematoonkologa odlišný význam. Tato dvě různá vymezení by se ale mohla v jednom místě stýkat – tímto průnikem je podle všeho kontrolní bod imunitní reakce PD‑1. Terapeutické zablokování tohoto „checkpointu“ umožňuje imunitnímu systému prohloubit protinádorovou odpověď. Na prosincovém kongresu ASH v San Francisku se do prezidiální sekce dostala hned dvě sdělení o potenciálu tohoto konceptu v léčbě Hodgkinova lymfomu.
PD‑1 (programmed death 1) je molekula exprimovaná na povrchu T‑lymfocytů. Po její vazbě se specifickými ligandy PD‑L1 a PD‑L2, které se nacházejí na nádorových buňkách, dochází k inhibici funkce T‑lymfocytů. Nádor pak uniká imunitní kontrole. Jestliže se na některém místě tato osa zablokuje (ať už na samotném PD‑1, nebo na jeho ligandu), protinádorová imunita se obnovuje. Prvním nádorem, kde se tento teoretický předpoklad potvrdil i v klinických studiích, byl melanom. Následovala exploze vesměs pozitivních dat u dalších zhoubných novotvarů – především karcinomu plic, ledviny nebo močového měchýře. Nyní se inhibice imunitních checkpointů začíná uplatňovat i v hematoonkologii; prvním onemocněním je Hodgkinův lymfom – dvě studie časné fáze prezentované na letošním kongresu ASH v San Francisku ukazují na to, že i zde PD‑1 blokáda vede k četným a dlouhotrvajícím odpovědím.
V prvním případě byl testovanou látkou nivolumab. Závěry této studie první fáze byly simultánně publikovány v časopise New England Journal of Medicine. V jejím rámci byla hodnocena data od 23 pacientů s relabujícím nebo refrakterním Hodgkinovým lymfomem. Šlo o mladé lidi s průměrným věkem 35 let. Dostávali nivolumab v dávce 3 mg/kg každé dva týdny do dosažení kompletní odpovědi, progrese onemocnění nebo do nezvladatelné toxicity.
Úspěch u nemocných na hraně terapeutických možností
Na léčbu nivolumabem odpovědělo dvacet z nich (tedy 87 procent) – u čtyř šlo přitom o odpověď kompletní. Po půl roce sledování nedošlo k progresi u 86 % responderů. „Tyto výsledky jsou mimořádně povzbudivé – mimo jiné proto, že jich bylo dosaženo u pacientů, kteří již vesměs vyčerpali dosud dostupné léčebné modality,“ uvedla jedna z hlavních autorek studie Margaret Shippová z Dana-Farber Cancer Institute v Bostonu. Téměř u všech zařazených nemocných (přesněji u 87 procent) selhaly více než tři linie léčby včetně brentuximab vedotinu, 78 procent mělo za sebou autologní transplantaci kmenových buněk. Osm pacientů absolvovalo dokonce šest a více linií terapie.
Přibližně u pětiny pacientů byly zaznamenány závažné nežádoucí účinky (stupeň tři a čtyři), ani v jednom případě však nebyly život ohrožující – bezpečnostní profil nivolumabu v tomto hodnocení odpovídal tomu, co bylo pozorováno u solidních nádorů. Z důvodu nežádoucích účinků museli léčbu ukončit dva nemocní – jeden kvůli pankreatitidě, u druhého se rozvinul myelodysplastický syndrom (MDS) s trombocytopenií – šlo o pacienta předléčeného šesti liniemi léčby včetně transplantace, čímž mohl být vznik MDS ovlivněn.
Dalších šest pacientů přerušilo léčbu nivolumabem, protože se rozhodli podstoupit transplantaci kmenových buněk, u čtyř nemocných došlo k progresi, zbylých deset pacientů stále v léčbě pokračuje – tito nemocní jsou v remisi déle než rok.
Tato data byla pro americký regulační úřad FDA podnětem, aby nivolumab u Hodgkinova lymfomu schvaloval v režimu průlomové terapie (Breakthrough Therapy Designation).
Proč to funguje?
Rozhodování regulátorů usnadňuje fakt, že efektivita inhibice PD‑1 u tohoto onemocnění je podložena poznatky ze základního výzkumu. „Typický nález u Hodgkinova lymfomu je charakterizován extenzivním, ale neefektivním zánětlivým infiltrátem, který obklopuje nepříliš četné maligní Reedové‑Sternbergovy buňky. Ty pak často vykazují specifickou genovou aberaci – amplifikaci 9p24.1, která je zodpovědná za zvýšenou produkci ligandů PD‑L1 a PD‑L2. Tato genetická alterace naznačuje, že zacílení na PD‑1 dráhu může být u Hodgkinova lymfomu efektivní – všech deset nádorů, které se před zahájením léčby nivolumabem povedlo imunohistochemicky vyšetřit pomocí FISH, zmíněnou amplifikaci obsahovalo,“ vysvětlil hlavní autor studie Phillippe Armand a shrnul: „Klasický Hodgkinův lymfom tak s největší pravděpodobností má silnou genetickou komponentu, která je ovlivnitelná blokádou PD‑L1.“
Druhým PD‑1 inhibitorem, který v časné fázi klinického hodnocení u Hodgkinova lymfomu uspěl, byl pembrolizumab – u něj byl podíl léčebných odpovědí 66 procent. I tyto výsledky na ASH zazněly v premiéře. Usuzovat z toho, že pembrolizumab je méně účinný než nivolumab, se ale nedá. V San Francisku nebylo prezentováno přímé porovnání dvou léků, ale dvě různé studie s různým designem. „Musíme být opatrní, abychom z takto malého počtu pacientů cokoli dovozovali, byly zde rozdíly v charakteristikách jak pacientů, tak samotného nádoru,“ uvedl P. Armaud.
Zdroj: Medical Tribune