Ovlivnění Brutonovy kinázy napříč hematoonkologií
Hematologické malignity jsou v popředí zájmu klinického výzkumu a vývoje. Na trh se tak relativně rychle dostávají molekuly, které jsou zaměřeny na zcela nové buněčné cíle. Příkladem takové molekuly je inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy (BTK) ibrutinib. Tato látka funguje na principu blokády signálu podporujícího přežití maligních buněk z B lymfocytární linie. Na potenciál tohoto léku se zaměřilo jedno ze sympozií, která byla součástí programu letošního kongresu Evropské hematologické asociace ve Vídni. Toto setkání proběhlo s podporou společnosti Janssen.
Ibrutinib je v tuto chvíli v Evropě schválen u dospělých pacientů v indikaci relabovaného nebo refrakterního lymfomu z plášťových buněk (Mantle Cell Lymphoma – MCL) a pro pacienty s chronickou lymfocytární leukémií (CLL) v druhé a dalších liniích, případně v první linii, pokud je přítomná delece 17p nebo mutace TP53 a pacient zároveň není kandidátem pro chemoimunoterapii. Do budoucna se ale očekává jeho použití i u nemocných s dalšími B buněčnými malignitami.
Blíže se vymezení indikací pro tento lék na sympoziu věnoval prof. Steven Le Gouill z univerzity v Nantes ve Francii. Zaměřil se především na použití ibrutinibu u nemocných s MCL: „Jedná se o agresivní malignitu, která zpravidla pochází z B lymfocytů vnější, plášťové zóny folikulu lymfatické uzliny. Vzhledem k rychlému průběhu onemocnění jsou pacienti často diagnostikováni až v jeho pokročilejších fázích. Současný algoritmus léčby zahrnuje pro starší a méně vitální nemocné nejprve režim chemoterapie R‑CHOP nebo režim bendamustin s rituximabem, následovaný rituximabem. Mladší pacienti potom dostávají indukční chemoterapii následovanou alogenní transplantací kostní dřeně, i když pro tento postup chybí hlubší evidence z klinického hodnocení. Ačkoliv se prognóza MCL podle recentních klinických studií zlepšuje, v reálné klinické praxi nás tento pokrok nemůže uspokojit,“ uvedl Steven Le Gouill a toto své tvrzení doložil například prací zveřejněnou loni v časopise Annals of Hematology, podle které byl medián přežití obecné populace 41 měsíců. Podle prof. Le Gouilla je jednou z příčin tohoto stavu malý důraz na stratifikaci nemocných podle rizikovosti. „Primárně refrakterním pacientům, tedy těm, o nichž předem víme, že nebudou ze standardní indukční terapie příliš profitovat, by bylo výhodné nabídnout v úvodu lepší režim. Stejně tak nemocní s vysokým rizikem časného nebo pozdního relapsu by měli dostat režim zaměřený na dosažení a udržení kompletní remise (CR), s výraznějším vlivem na minimální reziduální nemoc (MRD). Ibrutinib a další moderní látky vstupující na trh nám takové zlepšení kvality odpovědi na léčbu umožňují.“
Otázkou podle prof. Le Gouilla zůstává, jak takové nemocné vyhledat. „Cílem je najít prognostický faktor, na jehož základě by se indikovala léčba podle individuálního rizika. Prognózu konkrétního nemocného lze odhadnout podle MIPI skóre (MCL International Prognostic Index), založeného na věku, hladině LDH, stadiu dle Ann Arbor klasifikace, lymfocytóze a případně Ki‑67. Vodítko, zejména u nemocných s primárně refrakterním lymfomem, poskytuje také mutační analýza. U těch, kteří relabují později v průběhu onemocnění, potom hladina MRD určená pomocí RQ‑PCR,“ popsal.
Podávání ibrutinibu nemocným s relabovaným/ refrakterním MCL popsala například studie II. fáze zveřejněná v časopise The New England Journal of Medicine v roce 2013. V jejím rámci bylo 111 pacientů rozděleno do dvou skupin: na ty, kteří již dostali alespoň dva cykly bortezomibu, a na ty ostatní. Primárním sledovaným parametrem byla celková míra odpovědi (ORR), hodnotila se rovněž délka odpovědi, PFS, OS a bezpečnost. Populace nemocných ve studii byla relativně riziková, 86 procent mělo MCL se středním nebo vysokým rizikem dle MIPI. Na léčbu zareagovalo 68 procent nemocných, kompletní odpovědi potom dosáhlo 21 procent, a to nezávisle na předchozí terapii bortezomibem. Odhadovaný medián délky odpovědi byl 17,5 měsíce a odhadovaný PFS 13,9 měsíce. Mediánu OS nebylo v rámci studie dosaženo. „Ibrutinib tak vykázal velmi zajímavou dlouhodobou účinnost. Tato slibná data pro jeho použití u nemocných s MCL hovoří pro zapojení látky do algoritmu léčby. Ibrutinib může doplnit indukční terapii u nemocných před alogenní transplantací a dále může být zařazen do udržovací léčby pacientů s MCL, bez ohledu na to, zda podstoupili transplantaci, nebo ne. U nemocných, u kterých není transplantace indikována, potom může být zařazen už od začátku léčby,“ komentoval prof. Le Gouill a dále se zabýval významem udržovací terapie: „Podle článku uveřejněného v roce 2012 v časopise The New England Journal of Medicine se ukázalo, že u nemocných, kteří nebyli kandidáty pro transplantaci, udržovací terapie rituximabem signifikantně prodloužila celkové přežití. Podle článku našeho týmu, uveřejněného vloni v časopise Blood, potom udržovací terapie rituximabem oproti observaci přinesla signifikantní prodloužení času přežití bez příhody (EFS).“
Klinickým výzvám v léčbě MCL a jejich překonávání se věnoval také prof. Martin Dreyling z Univerzity Ludvíka Maxmiliána v Mnichově v Německu. Mimo jiné hovořil o využití proteasomového inhibitoru bortezomibu. Použití tohoto léku u pacientů s MCL mimo jiné popsala práce, prezentovaná letos na kongresu ASCO Frankem Cavallim. Jednalo se o randomizovanou studii, která srovnávala režimy R‑CHOP s režimem VR‑CAP, ve kterém byl vinkristin nahrazen bortezomibem. „Přidání bortezomibu do terapeutického schématu prodloužilo PFS z 16,1 na 30,7 měsíce,“ připomněl Dreyling.
Začínám uvažovat o kombinacích
Také prof. Dreyling hovořil o ibrutinibu. Zdůraznil, že se jedná o lék, který je ve srovnání s jinými antineoplastickými látkami poměrně bezpečný: „Podle již zmíněné studie z roku 2013 jsou nežádoucí účinky stupně 3 a více relativně vzácné – u 16 procent pacientů byla zaznamenána neutropenie, u 11 procent trombocytopenie a u 10 procent anémie. Pokud se objevilo krvácení, mělo většinou charakter podkožních hematomů, které se rozvíjejí pozvolna a nemocného zpravidla nijak neohrožují. Výhodou ibrutinibu tak je, že ho lze u převážné většiny nemocných podávat po dlouhou dobu bez nezvladatelné toxicity, a tím dosáhnout trvalého efektu. Dostáváme se tak do fáze, kdy i nemocným s MCL můžeme nabídnout celou řadu indikovaných látek. Je namístě uvažovat o tom, jak je kombinovat tak, aby prospěch konkrétního pacienta byl co největší,“ dodal.
O použití ibrutinibu v indikaci vysoce rizikové chronické lymfocytární leukémie mluvila prof. Susan O’Brienová z University of California v USA: „Mezi parametry rizikovosti u CLL řadíme vyšší věk (zpravidla nad 65 až 70 let) a horší clearance kreatininu (pod 60 ml/min.). Mezi klinické známky zvýšeného rizika dále patří primární refrakterita k léčbě a případně časná progrese po ukončení terapie.“ Zdůraznila, že na prognózu nemocného má velmi významný vliv také genetický profil maligních buněk, především přítomnost delece 17p nebo mutace TP53 a mutace IGHV s delecí 13q14 nebo adicí 12. Tento fakt potvrdila například práce z roku 2010 publikovaná v časopise Journal of Clinical Oncology. Celkové přežití pacientů bez mutace v ní bylo 84,6 měsíce. U nemocných s mutací TP53 bylo celkové přežití 29,2 měsíce, podobně jako u těch, u kterých byly přítomny obě mutace. K podobným datům došla také studie CLL8, podle které se jako nejsilnější prognostické faktory u nemocných dostávajících první linii terapie ukázaly mutace TP53 a SF3B1. „Pro srovnání, podle práce z roku 2011, uveřejněné v The Journal of Clinical Oncology, byl medián PFS nemocných s R/R CLL, kteří dostávali pouze bendamustin s rituximabem, 15,2 měsíce a medián OS 33,9 měsíce,“ řekla prof. O’Brienová.
Podání ibrutinibu nebo anti‑CD20 monoklonální protilátky ofatumumabu u nemocných s vysoce rizikovou CLL srovnala otevřená klinická studie III. fáze RESONATE. V jejím rámci bylo randomizováno 391 nemocných s R/R CLL nebo malobuněčným lymfocytárním lymfomem (SLL) buď k ibrutinibu, nebo k 24 týdnům podávání ofatumumabu, následovaným pokračovací terapií ibrutinibem. Primárním cílem bylo přežití bez progrese onemocnění. „Během sledovaného období nebylo ve skupině s ibrutinibem dosaženo mediánu PFS, ve srovnání s mediánem 8,1 měsíce při použití ofatumumabu. Ibrutinib rovněž signifikantně zlepšil celkové přežití, po 12 měsících přežívalo 90 procent nemocných, zatímco ve skupině s ofatumumabem to bylo jen 81 procent. Také podíl léčebných odpovědí byly ve skupině s ibrutinibem výrazně vyšší – 42,6 procenta oproti 4,1 procenta. Kromě toho dalších 20 procent nemocných léčených ibrutinibem zaznamenalo alespoň částečnou odpověď s lymfocytózou. Míra odpovědi byla ve skupině s ibrutinibem nezávislá na přítomnosti 17p delece nebo rezistence k purinovým analogům,“ komentovala prof. O’Brienová.
Hovořila také o jednoramenné studii II. fáze RESONATE‑17, jejíž data prezentovala na loňském setkání ASH. Zahrnuti do ní byli nemocní s R/R CLL/SLL s delecí 17p13. Celkem 144 pacientů dostávalo denně ibrutinib, a to buď do nezvladatelné toxicity, nebo do progrese onemocnění. Primární analýza studie byla provedena po jednom roce. „Ukázalo se, že po roce bez známek progrese přežívalo téměř 80 procent nemocných, déle než rok potom přežívalo 83,5 procenta nemocných na ibrutinibu,“ sdělila prof. O’Brienová a pokračovala: „Tříletá data o podávání ibrutinibu potom přinesla práce, uveřejněná letos v časopise Blood. Sledovala 132 nemocných s vysoce rizikovou CLL/SLL. Delší doba podávání ibrutinibu v ní byla asociována se zlepšením podílu léčebných odpovědí a dlouhodobými remisemi. Časem rovněž ubývaly nežádoucí účinky, klesala incidence vážných cytopenií, únavy a infekcí. Progrese onemocnění se objevovala relativně zřídka.“
Praktickým aspektům léčby relabující CLL se věnoval prof. Peter Hillmen ze St. James University Hospital v Leedsu ve Velké Británii. Také on zdůraznil, že delší podávání ibrutinibu zlepšuje míru odpovědi: „Podle práce z roku 2013 z časopisu The New England Journal of Medicine zaznamenalo kompletní nebo částečnou odpověď po dvou měsících 21 procent nemocných, po roce už 65 procent a po roce a půl dokonce 71 procent pacientů.“
Prof. Hillmen hovořil také o další látce používané u nemocných s vysoce rizikovou CLL. Jedná se o inhibitor kinázy PI3K idelalisib, který byl srovnáván v kombinaci s ofatumumabem oproti samotnému ofatumumabu v rámci studie III. fáze, uveřejněné letos v časopise The Journal of Clinical Oncology. Také idelalisib signifikantně prodloužil jak PFS, tak OS. Medián PFS byl ve větvi s kombinací 16,3 měsíce, ve větvi pouze s ofatumumabem jen 8,0 měsíce. „Idelalisib má dobrou klinickou účinnost. Jeho použití je bohužel zatíženo poměrně významnými nežádoucími efekty. Toxicita stupně 3 a vyššího se objevila u více než 88 procent všech pacientů ze sledované větve. Podle práce z letošního roku, uveřejněné v časopise Leukemia and Lymphoma, se navíc incidence průjmů a kolitidy s dobou podávání idelalisibu zvyšuje a neplatí tak sestupný trend incidence toxicity, pozorovatelný u ibrutinibu.“
Prof. Hillmen představil také klinickou studii III. fáze HELIOS, která byla prezentována na letošním setkání ASCO v Chicagu. Vstoupilo do ní 578 předléčených nemocných s R/R CLL/SLL. V jednom rameni bylo hodnoceno použití ibrutinibu v kombinaci s bendamustinem a rituximabem následované udržovací léčbou pouze ibrutinibem. V kontrolní skupině byl podáván bendamustin a rituximab v kombinaci s placebem, následovaný pouze placebem do progrese a dále pak překřížením na ibrutinib. Primárním cílem bylo v tomto případě PFS, dále se hodnotilo ORR, OS, míra MRD‑negativní odpovědi a bezpečnost. Mediánu PFS nebylo během sledovaného období v rameni s ibrutinibem dosaženo, nemocní, kteří dostávali pouze bendamustin s rituximabem, vykazovali PFS v délce 13,3 měsíce. Po 18 měsících terapie stále neprogredovalo 79 procent nemocných s ibrutinibem a pouze 24 procent těch, kteří byli léčeni režimem založeným jen na bendamustinu s rituximabem. Léčba ibrutinibem byla superiorní i z hlediska ORR a hodnocení MRD. Ibrutinib snížil riziko úmrtí o 37 procent, a to přesto, že 31 procent nemocných z kontrolní větve přešlo během překřížení na léčbu ibrutinibem. „Vzhledem k mnohem lepším výsledkům nemocných, kteří dostávali ibrutinib, rozhodla nezávislá hodnotící komise o ukončení studie s tím, že pacientům z kontrolního ramene bude nabídnut ibrutinib,“ řekl prof. Hillmen a dodal: „Význam studie HELIOS je především v tom, že přinesla data podporující použití ibrutinibu v kombinaci se standardní chemoimunoterapií u nemocných, u kterých není kombinace chemoterapie a imunoterapie kontraindikována. Ukázalo se, že přidání ibrutinibu k bendamustinu a rituximabu je superiorní oproti samotné chemoimunoterapii.“
Zdroj: Medical Tribune