Otevírání cest k redukci kardiovaskulárního rizika u diabetu

Udržet u diabetika glykémii pod kontrolou je sice ambiciózní cíl, z hlediska klinických výsledků to však může být málo. Proto se stále rozšiřuje debata o pozitivních účincích jednotlivých skupin antidiabetik, které jdou nad rámec pouhého snížení glykémie. V relativně nedávné době se v tomto směru otevřela zcela nová cesta v podobě farmakologického ovlivnění inkretinového systém. Právě nyní pak nastupují glifloziny, léky, které omezují zpětné vstřebávání glukózy v ledvinách. Tato tematika stála ve středu zájmu symposia, jež bylo součástí programu letošního EASD a které podpořila společnost Bristol‑Myers Squibb.

Setkání zahájil Kamlesh Khunti z univerzity v britském Leicesteru. Zmínil se o některých překážkách, jimž diabetologové denně čelí. „Diabetes je progresivní nemoc bez ohledu na to, co děláme. Kromě její přirozené povahy jsou zde další bariéry – nízká adherence pacienta, jeho strach z nežádoucích účinků léčby a ne vždy jasné terapeutické cíle.“ Často je podle něj také rezerva na straně lékaře. „Jde především o určitou klinickou inercii, kdy opožděně reagujeme na signály, že je nutné terapii přizpůsobit nové situaci.“ V této souvislosti zmínil nová evropská doporučení, která přechod mezi jednotlivými léčebnými modalitami usnadňují. „Tento dokument nám život do značné míry zjednodušuje. Můžeme se řídit podle individuálních charakteristik pacienta i možností systému. Když se například chceme vyhnout přírůstkům na váze a hypoglykémii, volíme terapii založenou na ovlivnění inkretinového systému. Když jsou hlavním problémem náklady, můžeme použít sulfonylureu,“ řekl K. Khunti.

Od kůry jabloní k reálné léčbě

Další přednášející, Paola Fiorettová z univerzity v italské Padově, se již věnovala gliflozinům, nové lékové skupině, právě vstupující do klinické praxe. Tyto léky snižují glykémii tím, že inhibují zpětné vstřebávání glukózy v ledvinových tubulech. Tento koncept jde až překvapivě daleko do minulosti, do 19. století. Na jeho začátku stál florizin, flavonoid, který se nachází v některém ovoci včetně jablek. Byl izolovaný již v roce 1835 z kůry jabloní. Původně měl být antipyretikem, časem se však zjistilo, že tento přípravek způsobuje glykosurii a s tím spojený úbytek hmotnosti. Z využití v humánní medicíně jej diskvalifikovaly především špatná gastrointestinální absorpce a nízká selektivita. Výzkum založený na tomto modelu však má dnes zcela reálný výsledek v podobě gliflozinů.

P. Fiorettová se dále zastavila u některých (pato)fyziologických mechanismů nutných k porozumění principům této léčby. Dnes se již ví, že do hospodaření s glukózou se ledviny zapojují po třech liniích. Jednak ji významným způsobem utilizují – asi 10 % reabsorbované glukózy se spotřebovává na činnost ledvin, což je z hlediska energetické spotřeby staví na třetí místo po CNS a svalové tkáni. Za druhé mají schopnost glukoneogeneze z necukernatých látek, což jinak probíhá jen v játrech. Renální glukoneogeneze je přitom u diabetu vystupňovaná a zvyšuje se mnohem více než u jater. Třetím způsobem, jakým ledviny zasahují do hospodaření s glukózou, je její filtrace a tubulární reabsorpce. Molekula glukózy je poměrně malá, volně prochází přes glomerulární filtr, a proto je její koncentrace v primární moči stejná jako v plazmě, definitivní moč však za fyziologických okolností glukózu neobsahuje. V ledvině tedy existuje velmi účinný a spolehlivý mechanismus, který je schopen zpět do krve vrátit denně okolo 180 g přefiltrované glukózy.

Takovým mechanismem je transport molekuly glukózy proti koncentračnímu gradientu prostřednictvím přenašečové molekuly, jíž je v tomto případě SGLT – sodium‑glucose linked transporter, který je schopen vázat a pasivně transportovat další látku – v tomto případě sodík. Sodík je silný extracelulární iont, má tedy silnou tendendenci dostávat se do tubulární buňky – a spolu s ním i glukóza. Existují čtyři přenašečové proteiny schopné kotransportovat sodné ionty a glukózu (SGLT). V ledvinách je za 90 % reabsorpce zodpovědný SGLT2, jenž se nachází v proximálním tubulu a je prakticky výhradně vázán na ledviny.

Existuje však určité transportní maximum, a pokud je množství glukózy vyšší, tak její část přechází do moči a vzniká glykosurie. U diabetiků je reabsorpční kapacita pro glukózu zvýšená. Je to dáno zvýšenou expresí SGLT2 transporterů. Tento fakt je poněkud paradoxní – tělo se při diabetu brání ztrátám glukózy i za cenu vysoké glykémie.

S poznáním všech těchto mechanismů vystoupila do popředí otázka, co by se dělo, kdyby se reabsorpční mechanismy arteficiálně inhibovaly – a prostřednictvím takto řízené glykosurie by se snižovala glykémie u diabetiků. Vhodným modelem k popisu nedostatečné funkce SGLT2 může být vrozená mutace genu kódujícího tento protein. Taková klinická jednotka se označuje jako familiární renální glykosurie. Někteří autoři ji ani nepovažují za nemoc, ale za variantu fenotypu, a to z toho důvodu, že tento stav ve většině případů nemá jiné symptomy než právě a jen glykosurii. Glykémie, glukózový toleranční test, hodnoty inzulinu i glykovaného hemoglobinu jsou normální. Teprve masivní glykosurie se ztrátou více než 100 g glukózy denně, která se může objevit u jednoho ze suptypů nemoci, může vést k dehydrataci například při hladovění nebo těhotenství.

K podobným závěrům vedou studie na animálních modelech, konkrétně na myších, jež mají vyřazený gen zodpovědný za expresi SGLT2. To vše vede k předpokladu, že SGLT2 pravděpodobně skutečně slouží jen k reabsorpci glukózy v proximálním tubulu; pokud tento transporter chybí nebo je zablokován, nemá to téměř jiné dopady než glykosurii.

„Po 177 letech od objevu florizinu je nyní tento přístup na prahu vstupu do praxe. Nejdále na cestě do praxe je dapagliflozin – vysoce selektivní SGLT2 inhibitor. Podkladem pro jeho registraci je 11 studií, do nichž vstoupilo 5 700 osob. Prokázal snížení glykémie s nízkým rizikem hypoglykémie. Důležité je, že na rozdíl od většiny ostatních lékových skupin působí nezávisle na inzulinu, funguje tedy stejně v různých fázích diabetu,“ uvedla P. Fiorettová.

Podstatou působení dapagliflozinu je řízená glykosurie

O dapagliflozinu už konkrétněji hovořil Samy Hadjadj z univerzitní nemocnice ve francouzském Poitiers. „Tento lék má konzistentní efekt na glykovaný hemoglobin. Snižuje jej v rozmezí 0,5 až 1 %, což je srovnatelné s jinými perorálními antidiabetiky,“ řekl. Kromě toho má však další pozitivní vlastnosti, k nimž patří především vliv na redukci tělesné hmotnosti.

„Po začátku terapie dochází k rychlému poklesu BMI v souvislosti s osmotickou diurézou. Vychýlení energetické rovnováhy směrem k výdajové složce pak vede k dlouhodobému poklesu BMI,“ uvedl S. Hadjadj. Na letošním kongresu EASD byla publikovaná další z prací zaměřených na kvantifikaci tohoto snížení. Do analýzy byly zařazeny čtyři studie s délkou sledování 24 a 52 týdnů. Medián úbytku celkové tělesné hmotnosti se u jednotlivých studií pohyboval od 1,7 kg až do 3,6 kilogramu. Tento efekt se udržel i při extenzi studií na 102, resp. 104 týdnů. V kontrolních skupinách s jinými léky nebo placebem přitom byla zaznamenána změna hmotnosti od poklesu 1,34 kg do přírůstku 1,36 kilogramu. Dalším prokázaným efektem pak je snížení krevního tlaku o 2 mm Hg, a to jak systolického, tak diastolického.

Bezpečnosti léčby dapagliflozinem se věnoval Andreas Pfeiffer z nemocnice Charité v Berlíně. „Jde o lék dobře tolerovaný velkou většinou diabetiků,“ řekl. Upozornil na to, že podobně jako u jiných diuretik je jeho nasazení spojeno s nevýznamným poklesem renálních funkcí (snížení glomerulární filtrace do 4 ml/min), ten se však během měsíce srovnává.

Z dlouhodobého hlediska renální funkce neohrožuje, jak mimo jiné vyplývá i z práce, kterou na EASD prezentovala A. Ptaszynska. Ta zahrnula 12 studií, kde byl dapagliflozin porovnáván s placebem. Stejně tak nedochází k vychýlení iontové rovnováhy. „Je ale nutné počítat s určitým zvýšením hematokritu,“ uvedl A. Pfeiffer.

Podstatou působení dapagliflozinu je řízená glykosurie, což samozřejmě mezi lékaři budí obavu z urologických infekcí, jež se však ve studiích nepotvrdily. Lehce se ale zvýšilo riziko infekcí genitálního traktu. „To je o něco větší na začátku terapie, pak se vyrovnává s kontrolní skupinou. Pokud během dvouletého sledování takový problém pacient zaznamenal, tak většinou jen jednou a jen výjimečně byl důvodem vysazení terapie. Tyto infekce jsou snadno zvládnutelné běžnou terapií a nepřecházejí do rekurence. Součástí edukace pacienta je upozornění, že se mohou vyskytnout a že se nemá zdráhat na ně upozornit lékaře, neměl by se snažit o jejich řešení samoléčbou,“ shrnul A. Pfeiffer.

Gliptiny a kardiovaskulární riziko

Konečným cílem léčby diabetu však není ani kontrola glykémie, ani pokles BMI či krevního tlaku, ale redukce komplikací. Podle metaanalýzy studií fáze 2b/3 inhibitor SGLT2 dapagliflozin snížil o 20 % kardiovaskulární riziko oproti placebu. V porovnávání příhod vztažených na tisíc pacientoroků byl výskyt v aktivně léčené skupině 16,4, v kontrolní 19,9. Na jednoznačné tvrzení, že tato léčba má kardioprotektivní účinky, je však ještě brzy.

Možnostem a limitům ovlivnění kardiovaskulárního rizika v souvislosti s léčbou diabetu se věnovala druhá část symposia. „Situace zde není tak jednoduchá, jak se ještě před několika lety zdálo. Některé studie ukazují, že nemusí vždy platit, že těsná kontrola glykémie vede k redukci makrovaskulárních komplikací. Vidíme, že sama intervence může mít na jednotlivé rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění protichůdný efekt,“ řekl Edoardo Mannucci z Florencie. V této souvislosti se stále častěji hovoří o gliptinech, tedy lécích inhibujících enzym DPP‑4. Ten rozkládá nejdůležitější z inkretinových hormonů – GLP‑1. Předběžná data z randomizovaných studií zaměřených na kardiovaskulární cílové ukazatele naznačují, že léčba DPP‑4 inhibitory může být spojena s redukcí incidence kardiovaskulárních příhod.

Na potvrzení tohoto předpokladu se zaměřila metaanalýza publikovaná letos v časopisu Diabetes, Obesity and Metabolism, v níž E. Mannucci figuroval jako jeden z hlavních autorů. Při extenzivním vyhledávání zdrojů dat se její autoři zaměřili na publikované i nepublikované studie trvající déle než 24 týdnů, které porovnávaly DPP‑4 inhibitor s jiným lékem nebo placebem a kde byly sledovány MACE – velké kardiovaskulární příhody zároveň s parametrem úmrtí z jakékoli příčiny. Nakonec bylo do metaanalýzy zahrnuto 70 takových studií s celkem 42 000 pacientů s mediánem délky sledování 44 týdnů. Relativní riziko spojené s podáváním gliptinů bylo 0,71 pro MACE, 0,64 pro infarkt myokardu, 0,77 pro cévní mozkovou příhodu a 0,60 pro mortalitu. Pacienti léčení gliptiny tedy mají o 30 % nižší riziko závažné kardiovaskulární příhody v porovnání s těmi, kdo jsou léčeni jinými léky nebo placebem. „Účinek DPP‑4 inhibitorů jde nad rámec pouhého ovlivnění rizikových faktorů zlepšením kontroly glykémie a velmi pravděpodobně mají přídatný kardioprotektivní efekt. Ten může být způsoben GLP‑1 indukovanou ochranou myokardu a posílením funkce endotelu, resp. zvýšenou dostupností endoteliálních progenitorových buněk,“ uvedl Edoardo Mannucci a připustil, že tak pozitivní výsledek jeho skupina neočekávala, především vzhledem k relativně krátkým dobám sledování. „Tento rozdíl však nemůže být náhoda. Naše analýza však zatím nedává odpověď na otázku, jaký efekt na kardiovaskulární riziko mají DPP‑4 inhibitory v dlouhodobém horizontu. Zde musíme čekat na výsledky probíhajících studií, kde již jsou kardiovaskulární příhody primárními cílovými ukazateli.“

Nové požadavky na studie o působení nových antidiabetik

E. Mannucci připomněl, že Evropská i Americká léková agentura (EMA a FDA) vyslovily nové požadavky ohledně registračních studií s novými antidiabetiky. Nestačí průkaz jejich účinnosti ve snižování glykémie, ale požaduje se porovnání (pokud možno head-to-head) se staršími přípravky a inzulinem, vyčíslení rizika hypoglykémie a především makrovaskulárních i mikrovaskulárních příhod. V neposlední řadě jsou také požadovány větší, až desetitisícové soubory nemocných, což je mimo jiné důsledkem stále lepší péče o diabetiky. Pokud se hodnotí přínos nového léku na pozadí běžné (a často velmi účinné) léčby, ztěžuje to vyhodnocení dodatečného přínosu nové terapie, mj. i proto, že je obtížné zaznamenat počet příhod dostatečný ke statistickému zhodnocení.

Příkladem studie, která již odpovídá požadavkům na nový design, je SAVOR Timi 53 se saxagliptinem, zahrnující 16 500 pacientů. Ukončena bude pravděpodobně už v roce 2014 (po době trvání 4 až 5 let). K primárním cílům patří nejen kompenzace diabetu, ale také kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt a nefatální iktus. Vstupními kritérii pro pacienty jsou HbA1c vyšší než 6,5 % (DCCT) a věk 40 let a výše. Do studie jsou zařazeni pacienti s i bez CVD, celkově však jde o rizikovou populaci – tři čtvrtiny nemocných jsou z hlediska kardiovaskulárního zdraví léčeny v sekundární prevenci. Podle protokolu studie se zde porovnává saxagliptin v dávce 2,5 či 5 mg (podle renálních parametrů) oproti placebu.

Důležité je, že nejsou vyloučeni pacienti se sníženými renálními funkcemi – v souboru je 300 nemocných s glomerurální filtrací pod 30 ml/min a 800 pacientů, kde se tento parametr pohybuje mezi 30 a 50 mililitry.

Nábor do studie je již ukončen. Není bez zajímavosti, že v ČR se do ní zapojuje 27 center, což je po Kanadě nejvíce na světě.

Zdroj: Medical Tribune