Osteoporóza, chronický zánět, mikrobiom a estrogeny

SOUHRN

Článek podává přehled o etiologii a možných opatřeních k prevenci a léčbě sekundární osteoporózy asociované s deficiencí estrogenů a s chronickým zánětem při revmatoidní artritidě. V obou situacích je aktivace T helper‑17 buněk spojena se zvýšením tvorby prozánětlivých cytokinů (zejména RANKL, TNFα a IL‑17) a se zrychlením úbytku kostní hmoty. Kauzální terapie základního onemocnění (biologická léčba revmatoidní artritidy, hormonální léčba při deficienci estrogenů) zastavuje úbytek a zhoršování kvality kostní hmoty a snižuje riziko vzniku zlomenin. V indikovaných situacích může být metodou volby antiresorpční nebo osteoanabolická léčba. Novým směrem v prevenci osteoporózy asociované s chronickým zánětem je úprava dysbiózy střevní mikrobioty.

Klíčová slova: mikrobiom, osteoporóza, revmatoidní artritida, zánět, zlomeniny

SUMMARY

This review examines the etiology and preventive and therapeutic options for secondary osteoporosis associated with estrogen deficiency and chronic inflammation in rheumatoid arthritis. In both situations, an enhanced reactivity of T helper‑17 cells causes an elevation of inflammatory cytokines, especially RANKL, TNFα, and IL‑17, and acceleration of net bone loss. Treating the underlying disease (biological therapy of rheumatoid arthritis, hormonal therapy of estrogen deficiency) prevents the bone loss and deterioration of bone tissue quality and reduces fracture risk. In indicated situations, antiresorptive or bone anabolic therapies may represent an option. New target for prevention of osteoporosis associated with chronic inflammation may be care of dysbiosis of gut microbiota.

Key words: microbiome, osteoporosis, rheumatoid arthritis, inflammation, fracture

Osteoporóza je metabolické kostní onemocnění charakterizované sníženou pevností kostí a zvýšeným rizikem vzniku obratlových a neobratlových zlomenin u žen i u mužů. Kvalita a množství kostní hmoty se po dosažení maxima kostní hmoty mezi 20. až 30. rokem života postupně zhoršují a riziko zlomenin s věkem stoupá. Výpověď měření kostní hustoty (bone mineral density, BMD) o riziku zlomenin je však limitovaná. Zdraví lidé s BMD krčku femuru –2,5 T skóre, tedy s denzitometricky prokázanou osteoporózou, nemají ani po osmdesátém roce života vysoké riziko zlomenin. Pokud ale jsou přítomny rizikové faktory sekundární osteoporózy, je riziko zlomenin v kterémkoli věku dvojnásobné (graf 1). Sekundární osteoporóza je vedle genetické predispozice a užívání některých léků (glukokortikoidů) významnou příčinou nadměrného zhoršení kvality kostní hmoty, snížení BMD a zvýšení rizika zlomenin u žen i u mužů (v přehledu).¹ Jako sekundární osteoporózu asociovanou s chronickým zánětem lze klasifikovat úbytek kostní hmoty nejenom při revmatoidní artritidě (a při dalších chronických zánětlivých onemocněních), ale také při deficienci estrogenů (při postmenopauzální osteoporóze).

ZMĚNY RESORPCE A NOVOTVORBY KOSTI JAKO PROJEVY AKTIVACE IMUNITNÍHO SYSTÉMU

Deficienci estrogenů mají fyziologicky po přechodu všechny ženy, ale jen třetina žen trpí v prvních deseti letech po přechodu postmenopauzální osteoporózou. Podle studie provedené u 788 amerických žen po menopauze (průměrný věk 66 ± 7,4 roku, prospektivně sledovány 8,6 roku) závisí riziko nízkotraumatických zlomenin významně na sérové koncentraci biologicky dostupného estradiolu.² Jen třetina žen má sérové koncentrace biologicky dostupného estradiolu nižší než 8,25 ng/l a s tím asociované významné zvýšení rizika vzniku zlomenin (graf 2).

V séru žen po menopauze se také prokazují zvýšené koncentrace prozánětlivých cytokinů a CRP (C‑reaktivní protein). S tím je asociováno zrychlení úbytku kostní hmoty a zvýšení rizika vzniku zlomenin.^3,4 Zvýšená tvorba prozánětlivých cytokinů u žen po menopauze je tedy ukazatelem subklinického zánětu navozeného deficitem estrogenů.

Experimentálně se při deficienci estrogenů prokazuje v kostní dřeni zvýšený počet T buněk tvořících TNFα (tumor nekrotizující faktor alfa), který zvyšuje tvorbu RANKL (ligandu pro RANK, receptor aktivující jaderný faktor κB), interleukinů (IL) IL‑17, IL‑23, IL‑1β, IL‑6, M‑CSF (macrophage colony‑stimulating factor, makrofágové kolonie stimulující faktor) a receptoru pro M‑CSF.⁵ V souladu s tím lze ablací genu pro TNFα nebo IL‑6 u ovariektomovaných myší zabránit imunitním změnám i zrychlení úbytku kostní hmoty. Podobně u žen v časném období menopauzy lze osteoresorpci utlumit blokováním TNFα nebo IL‑1.⁶

Pro osteoklastickou osteoresorpci je při deficienci estrogenů klíčovým prozánětlivým cytokinem RANKL. Tento cytokin se váže na receptor RANK, pokud je myeloidní progenitor osteoklastů iniciován navázáním M‑CSF. Vazba RANKL na RANK na membráně osteoklastu navodí signální kaskádu, kdy se aktivací vazebné domény pro cytoplazmatické adaptorové proteiny TRAF aktivuje transkripční faktor κB (NFκB) v jádře buňky a následně se mění exprese různých genů umožňujících diferenciaci a funkci osteoklastu. Některé geny mohou být exprimovány také prostřednictvím TNFα a IL‑1. Osteoklastogenní aktivita RANK je však až stokrát vyšší než u jiných receptorů.

RANKL je tvořen osteoblasty a osteocyty, ale také T helper‑17 (T_H17) buňkami.⁷ Při deficienci estrogenů je tvorba T_H17 z CD4+ T buněk zvýšena účinkem TNFα, IL‑23, IL‑1β, IL‑6 a TGFβ (transforming growth factor beta, transformující růstový faktor beta). Právě IL‑17, tvořený buňkami T_H17, je klíčovým prozánětlivým cytokinem, který po menopauze zprostředkuje účinky deficience estrogenů na osteoklastickou osteoresorpci. Při studii potenciálu, jaký má neutralizace/inhibice prozánětlivých cytokinů pomocí protilátek anti‑TNFα, anti‑RANKL a anti‑IL‑17 u dospělých ovariektomovaných myší na stav kostní hmoty, byla nejúčinnější protilátka anti‑IL‑17, ať už šlo o utlumení osteoklastické osteoresorpce, nebo o obnovení novotvorby kosti a zachování množství a kvality kostní hmoty (graf 3).⁸

Při rozvoji osteoporózy, asociované s deficiencí estrogenů a s chronickým zánětem, se také uplatňuje snížení počtu regulačních T buněk (Tregs). Estrogeny zvyšují počet Tregs, které tlumí proliferaci konvenčních T buněk. Cytokiny IL‑4, IL‑10 a TGFβ1, tvořené buňkami Tregs, tlumí osteoklastickou osteoresorpci a brání úbytku kostní hmoty po ovariektomii u myší.⁹

DEFICIENCE ESTROGENŮ A CHRONICKÝ ZÁNĚT

Revmatoidní artritida (RA) je příkladem chronického zánětlivého onemocnění, v jehož rozvoji má významnou úlohu deficience estrogenů. Infiltrace synovie kloubu imunitními buňkami, proliferace synoviocytů, synovitida a tvorba pannu vedou k poškození kloubní chrupavky i kosti (fokální marginální kostní eroze, úbytek subchondrální kosti, periartikulární osteopenie až generalizovaná osteoporóza). Mezi rizikové faktory RA patří nízká hodnota indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) a nedostatečná fyzická aktivita, ale zejména předčasná menopauza a genetická predispozice, kdy je vyšší pravděpodobnost séropozitivity. Incidence RA je u žen nejvyšší v období perimenopauzy, RA je dvakrát častější u žen než u mužů, její progrese je třikrát rychlejší u žen po menopauze než u mužů. Z populace žen, které trpí RA, má osteoporózu před menopauzou jen 18 %, ale po přechodu 56 % žen.¹⁰ Riziko radiologicky průkazných zlomenin obratlových těl při RA je 2–3krát vyšší ve srovnání se zdravou populací mužů i žen, a to nezávisle na BMD axiálního skeletu, a zůstává zvýšené i po adjustaci na léčbu glukokortikoidy. Relativní riziko zlomeniny v oblasti kyčle je zvýšeno 2–3krát.¹¹

Při RA jsou významným zdrojem prozánětlivých cytokinů jak aktivované T buňky, tak buňky zánětlivého pannu (synoviální fibrocyty). Také při RA má klíčovou roli ve zvýšení osteoklastické osteoresorpce RANKL, jehož expresi na rozhraní pannu a kosti v místech erozí, ve stromálních buňkách dřeně, v aktivovaných lymfocytech T a B, ale také v osteoblastech a v osteocytech zvyšují prozánětlivé cytokiny TNFα, IL‑1, IL‑6, IL‑23 a zejména IL‑17.¹² Sérové koncentrace IL‑17 jsou asociovány s aktivitou a séropozitivitou RA.¹³ Účinkem IL‑17 se tzv. up reguluje exprese RANKL v synoviocytech pannu. Naopak blokáda IL‑17 snižuje tvorbu osteoklastů o 80 %.

Deficience estrogenů je asociována s tvorbou specifických T_H17 buněk a s tvorbou anticitrulinových autoprotilátek (anti‑citrullinated protein antibody, ACPA), které patří k nejvýznamnějším rizikovým faktorům RA.¹⁴ U osob s pozitivitou ACPA je zvýšena hodnota RANKL v séru a v synovii a kostní hmota ubývá, už když je porušena imunitní tolerance proti citrulinovaným proteinům, tedy ještě před klinickou manifestací RA.¹⁵ Citrulinované proteiny mohou vznikat nejen v kloubech, ale také v jiných tkáních. Autoprotilátky navázáním na makrofágy, ale také na Fc receptor preosteoklastů stimulují produkci TNFα a osteoklastogenezi.

Charakteristickým rysem chronického zánětu je nejenom již zmíněná zvýšená osteoklastická osteoresorpce, ale také utlumená novotvorba kostní hmoty. Při deficienci estrogenů je prozánětlivými cytokiny relativně tlumena diferenciace osteoblastů a v důsledku toho novotvorba kosti. V grafu 3 již bylo uvedeno, že podání protilátky proti IL‑17 nebo proti TNFα ovariektomovaným myším předejde zvýšení exprese sklerostinu a obnoví novotvorbu kosti.⁸ TNFα a IL‑17 stimulují IκB kinázu a aktivují faktor NF‑κB, tím zvýší enzymatickou ubiquitinaci β‑kateninu a utlumením kanonické signální cesty Wnt/β‑katenin brání diferenciaci osteoblastů z jejich prekurzorů.¹⁶ Tuto signální cestu tlumí také sklerostin a Dkk1 (Dickkopf‑related protein 1), tvořený při RA ve fibroblastech synovie a v chondrocytech, kde je exprese Dkk1 zvýšena účinkem TNFα.¹⁷ U pacientů s RA je anti‑TNFα léčba asociována se snížením sérových koncentrací Dkk1.¹⁸ Prozánětlivé cytokiny také mění expresi kostních morfogenních proteinů (bone morphogenetic proteins, BMP), nezbytných pro novotvorbu kosti.¹⁹

MANAGEMENT A KLINICKÁ PRAXE

V klinické praxi je asociací deficience estrogenů a chronického zánětu zdůvodněna řada opatření k prevenci a léčbě osteoporózy.

Hormonální léčba

U žen po menopauze jsou kauzálními opatřeními hormonální terapie (HT) a léčba selektivními modulátory estrogenních receptorů. Hormonální terapie upravuje důsledky deficience estrogenů, která je asociována se zvýšením počtu T_H17 buněk a s up regulací osteoklastogenních cytokinů (TNFα, RANKL, IL‑17) v kostní dřeni. Léčba upravuje sérové koncentrace biomarkerů remodelace kosti do referenčních hodnot a navozuje tak rovnováhu funkce osteoklastů a osteoblastů. Tímto způsobem zajišťuje průběžné obnovování kostní hmoty. Hormonální terapie zvyšuje pevnost kostí a významně snižuje riziko vzniku nejenom zlomenin obratlů, ale i zlomenin v oblasti kyčle.²⁰ Při HT se u žen po menopauze i u postmenopauzálních žen s RA upravují také hodnoty sérových biomarkerů zánětu a zmírňují se symptomy a progrese onemocnění; HT tlumí zánět a destrukci kloubů.²¹ Hormonální léčba také snižuje riziko séropozitivní RA²² a je asociována se snížením rizika pozitivity ACPA u žen s HLA alelami predisponujícími pro RA (graf 4). Estrogeny a selektivní modulátory estrogenních receptorů by mohly mít významné místo v prevenci osteoporózy navozené zánětem při deficienci estrogenů, nejsou však pro tuto indikaci registrovány nebo nejsou v ČR dostupné.

Biologická léčba

Biologická léčba RA není pro terapii osteoporózy při revmatických onemocněních registrována. Biologické léky RA však brání nejenom poškození chrupavky, ale mechanismem svého účinku (útlumem osteoresorpce bez tlumení kostní novotvorby) účinně zpomalují lokalizovaný a generalizovaný úbytek kostní hmoty u pacientů s RA. Snížení rizika vzniku osteoporózy a zlomenin je proto jedním z přínosů při režimech biologické léčby RA, zejména pokud je léčba zahájena v časném období nemoci. Léky blokující TNFα zvyšují expresi osteoprotegerinu v synovii, snižují sérové koncentrace RANKL a biomarkeru resorpce kosti βCTX (C‑terminální telopeptid kolagenu typu I) a zvyšují koncentrace markeru novotvorby kosti.²³ Léky blokující TNFα tak brání poklesu BMD v bederní páteři a v proximálním femuru.²⁴ V prospektivních studiích se pokles BMD bederní páteře a kyčle zpomaloval při léčbě infliximabem, adalimumabem, blokátorem IL‑6 tocilizumabem i při blokování B lymfocytů rituximabem nebo CTLA4‑Ig (abatacept). Desetileté klinické sledování u 92 pacientů s časnou RA (bazální vyšetření absolvovali průměrně ve věku 50 let) prokázala v období, kdy 63 % pacientů dostávalo biologickou léčbu, velmi nízký roční pokles BMD v bederní páteři i v proximálním femuru. Tento účinek byl ještě významně lepší u pacientek před menopauzou než při léčení RA u žen po menopauze.²⁵ Naproti tomu v době, kdy nebyly dostupné biologické léky, se u pacientů s aktivní RA za rok snižovala BMD páteře i v krčku femuru významně více než u pacientů s nízkou aktivitou onemocnění (graf 5).²⁶

Biologickou léčbou RA je také příznivě ovlivněno riziko zlomenin. Ve studii u 8 410 žen s RA léčených monoterapií anti‑TNFα (nikoli však v kombinaci s metotrexátem) se riziko nízkotraumatické zlomeniny snížilo o 43 % (p = 0,035). Statistická významnost však nebyla prokázána, pokud se riziko obratlových a neobratlových zlomenin hodnotilo odděleně.²⁷ Riziko neobratlových zlomenin se v jiné studii významně snižovalo u žen, jimž byla zároveň s biologickou léčbou podávána HT.²⁸ Při hodnocení rizika zlomenin biologickou léčbou RA se současně zvažuje věk, pohlaví, imobilizace, BMD, nízký BMI, prodělaná zlomenina, aktivita a trvání onemocnění RA, kouření, menopauza, léčba glukokortikoidy, ale také individuální klinická odpověď na léčbu. Pacientům s RA rovněž hrozí vyšší relativní riziko pádů, na kterém se kromě kloubního onemocnění podílejí svalová slabost (nižší svalová hmota a sarkopenie), snížená fyzická výkonnost a zhoršená stabilita.

Kortikoterapie

Glukokortikoidy jsou osvědčeným a doporučeným způsobem léčby zánětu zejména při časné RA, protože i v nízkých dávkách navozují zmírnění bolesti, ranní ztuhlosti a kloubního otoku, úpravu laboratorních ukazatelů zánětu, zlepšení funkčních schopností, snížení únavnosti a přispívají ke zpomalení rentgenové progrese. Glukokortikoidy je léčena více než polovina pacientů s RA. Léčba glukokortikoidy tlumí zánět, ale protože nadměrně tlumí novotvorbu kosti, neznamená zlepšení stavu kostní hmoty. Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza proto vyžaduje další léčebná opatření.²⁹

Antiresorpční léčba

Antiosteoresorpční léčba aminobisfosfonáty nebo denosumabem neovlivňuje příčinu ani stupeň zánětu,³⁰ ale při deficienci estrogenů i při RA účinně zpomaluje úbytek kostní hmoty a zhoršování mikroarchitektury kosti a umožňuje pokračování sekundární mineralizace.³¹ Kost je pak homogenněji mineralizovaná a tvrdší. Riziko zlomenin se proto při antiresorpční terapii osteoporózy zvyšuje s věkem pomaleji než u neléčených osob. Mezi antiresorpčními léky jsou však rozdíly. Denosumab brání tvorbě nových osteoklastů a blokuje osteoklastickou osteoresorpci. Úměrně tomu je při léčbě denosumabem utlumena také novotvorba kosti. Je to důsledkem spřažení funkce osteoklastů a osteoblastů.

Při léčbě aminobisfosfonáty je navíc útlum remodelace kosti projevem toxického účinku bisfosfonátů na osteoklasty i osteoblasty. Zhoršuje se proto reparace mikropoškození kosti a stárnutím kosti se zhoršuje kvalita kostního kolagenu. Možnými, byť vzácnými komplikacemi antiresorpční terapie osteoporózy proto mohou být atypické zlomeniny a osteonekróza čelisti.

Osteoanabolická léčba

Osteoanabolická léčba teriparatidem rovněž neovlivňuje příčinu ani stupeň zánětu. Léčba ale umožňuje u žen s těžkou postmenopauzální osteoporózou, při těžké osteoporóze mužů a při glukokortikoidy indukované osteoporóze obnovit kvalitu kosti a významně zvýšit množství kostní hmoty. Léčba teriparatidem snižuje riziko obratlových zlomenin významně více než aminobisfosfonáty,³² je však nákladná a je omezená na dva roky. 

NOVÝ SMĚR VÝVOJE

Novým směrem v prevenci a léčbě osteoporózy navozené chronickým zánětem mohou být opatření, která upravují permeabilitu střevní sliznice, zajišťují integritu střevní bariéry a brání tak aktivaci imunitního systému. Na zvýšené osteoklastické osteoresorpci při chronických zánětlivých onemocněních a při deficienci estrogenů se podílí genetická predispozice, ale také faktory zevního prostředí (kouření, toxiny, dieta, infekční agens). Hledají se proto antigeny, které po své prezentaci dendritickými buňkami a makrofágy navozují proliferaci T buněk. Protože pro stav imunitního systému je mimořádně významná mikrobiota zažívacího traktu, věnuje se zvláštní pozornost mikrobiálním antigenům. Asociace změn střevní mikrobioty a chronického zánětu u člověka je známa z řady studií, ať už jde o asociace s metabolickým syndromem, malnutricí, neurologickými poruchami, nádory, kardiovaskulárními onemocněními, nebo s chronickým zánětem střev.³³ Mikrobiota může příznivě ovlivňovat zdraví hostitele (regulací absorpce živin, tvorbou vitaminů, metabolickým využitím složek potravy, regulací střevního a systémového imunitního systému).³⁴ Mikrobiota může ovlivnit střevní absorpci vápníku (snížením pH střevního obsahu, ovlivněním střevní absorpce vitaminu D, ovlivněním tvorby 25‑hydroxyvitaminu v játrech) a regulovat kostní novotvorbu ovlivněním produkce IGF‑1 (insulin like growth factor 1) nebo serotoninu.

Zastoupení jednotlivých mikrobiálních druhů závisí na genetických faktorech a mění se v závislosti na dietě a s věkem. Patogenní mikrobiota může při porušení integrity střevní bariéry navozovat zánětlivou reakci. Fyziologicky je prostor mezi sousedními enterocyty uzavřen specifickými proteiny a nízká permeabilita střevní sliznice omezuje přestup bakterií a jejich produktů do lamina propria. Enterocyty mají receptory pro estradiol a při deficienci estrogenů je v mezerových spojích (konexonech, gap junctions) enterocytů tzv. down regulována exprese specifických proteinů.³⁵ Naproti tomu u bezmikrobních myší zůstává střevní bariéra i při deficienci estrogenů intaktní. Z experimentálních studií je známo, že u normálních myší je deficience estrogenů spojena se zvýšením permeability střevní sliznice a navozuje tak zvýšení počtu T_H17 buněk a up regulaci osteoklastogenních cytokinů (TNFα, RANKL, IL‑17) v tenkém střevě. K porušení integrity střevní bariéry a ke změnám ve složení střevní mikrobioty může dojít také při chronických zánětlivých střevních onemocněních. Při porušení střevní bariéry mohou pronikat do lamina propria produkty střevní mikroflóry (lipopolysacharidy, peptidoglykany, flageliny a volná DNA) nebo patologická mikrobiota a navozovat diferenciaci folikulárních T helper buněk (T_FH) a vytváření germinálních center a aktivaci B buněk. Cytokiny IL‑6 a IL‑21 z T_FH buněk a IL‑6 a TGFβ z T_H17 buněk navozují tvorbu autoprotilátek B buňkami,³⁵ které jsou také významným zdrojem proosteoklastogenního RANKL a M‑CSF³⁶ a v kosti pak mohou aktivovat osteoklastickou osteoresorpci.³⁷ Zvýšená tvorba prozánětlivých cytokinů u žen s postmenopauzální osteoporózou je negativně asociována s BMD v bederní páteři. Úbytek kostní hmoty by mohly navozovat antigeny nebo prozánětlivé cytokiny tvořené v imunitních buňkách střeva, ale také imunitní buňky nebo bakterie, které do kostní dřeně doputovaly ze střeva.

Potvrzení vztahu střevní mikrobioty ke stavu skeletu přineslo zjištění, že bezmikrobní (germ‑free) myši mají vyšší kostní hmotu než myši v konvenčních podmínkách. Kolonizování střeva bezmikrobních myší normální střevní mikroflórou zrušilo osteoprotektivní účinky chybění střevní mikroflóry.³⁸ V kostní dřeni bezmikrobních myší jsou počty CD4+ T buněk, hodnoty TNFα a počty preosteoklastů nižší než u konvenčních myší. Bezmikrobní myši nejsou po kastraci leukoprolidem schopny zvýšit množství CD4+ T buněk exprimujících TNFα.³⁹

V roce 2016 upozornila experimentální studie na možnost asociace mezi translokací střevní mikroflóry a artritidou.³⁵ Rozvoji RA předchází převaha T_H17 buněk nad supresorovými T buňkami (Treg cells), tvorba T_H17 buněk a T_FH buněk. Cytokiny TNFα, IL‑6, IL‑7, IL‑17 po vazbě na své receptory zvyšují expresi M‑CSF a RANKL v osteoblastech, osteocytech, ve stromálních buňkách dřeně a v aktivovaných lymfocytech T a B. Diferenciaci a aktivaci prekurzorů osteoklastů zvyšuje vazba ACPA na citrulinované proteiny (např. vimentin) na membráně prekurzorů osteoklastů. Osteoklasty pak exprimují IL‑8, který autokrinně stimuluje osteoklastogenezi. Pacienti s pozitivním nálezem ACPA mají více kostních erozí a závažnější osteopenii než pacienti s negativním testem ACPA. U pacientů s ACPA(+) tvoří T buňky vyšší množství prozánětlivých cytokinů. Séropozitivita ACPA se zjišťuje u 70 % pacientů s RA a pacienti s tímto nálezem mají v porovnání s pacienty s ACPA(–) rozdílné rizikové genetické a environmentální faktory RA. Prozánětlivé cytokiny synoviálních fibroblastů nejenom zvyšují osteoresorpci, ale navíc tlumí novotvorbu kosti zvýšením produkce sklerostinu a Dkk‑1.

Úprava střevní mikrobioty

Při hledání opatření, která by upravila permeabilitu střevní sliznice a zajistila integritu střevní bariéry a zabránila tak aktivaci imunitního systému, se pozornost věnuje úpravě střevní mikrobioty volbou složení stravy, probiotiky a prebiotiky. Z klinické praxe je známo, že riziko vzniku zlomenin kyčle je nižší při dlouhodobě vyšším zastoupení fermentovaných mléčných výrobků v dietě a při dlouhodobé konzumaci stravy s nízkým protizánětlivým skóre.⁴⁰

Probiotika v interakci s enterocyty střeva zlepšují funkčnost střevní bariéry a tlumí aktivaci imunitních buněk v lamina propria. Podávání probiotika Lactobacillus rhamnosus GG (nikoli však E. coli) kastrovaným i neoperovaným myším snižovalo permeabilitu střeva a stupeň zánětu a tlumilo úbytek kostní hmoty. Podávání probiotika Lactobacillus reuteri zvyšovalo BMD u myší po ovariektomii, ale také po operaci bez ovariektomie. Kostní hmota se ale neměnila u neoperovaných myší.⁴¹ Střevní mikrobiota u myší tedy moduluje stupeň chronického zánětu a úbytku kostní hmoty navozeného deficiencí estrogenů, ale také jiným stresem.³⁹ V zaslepené studii u 50 žen, které dostávaly placebo nebo probiotika, byla po šesti měsících zaznamenána nižší hodnota sérového TNFα.⁴²

Prebiotika (nestravitelné složky stravy, např. některé oligosacharidy) podporují příznivé účinky střevní mikrobioty metabolickými produkty fermentace (mastné kyseliny s krátkým řetězcem, SCFA), snížením pH střevního obsahu a zlepšením střevní absorpce vápníku, ale také ovlivněním funkce enterocytů a maturace a aktivity T buněk.³⁴ Prebiotika příznivě ovlivňují nárůst kostní hmoty u rostoucích dětí a zpomalují pokles kostní hmoty u žen po menopauze.⁴³

ZÁVĚR

Deficience estrogenů je společným rizikovým faktorem postmenopauzální osteoporózy i osteoporózy u postmenopauzálních žen s RA. V obou situacích se při deficienci estrogenů zvyšuje tvorba prozánětlivých cytokinů TNFα, IL‑17 a RANKL a vzrůstá osteoklastická osteoresorpce. Jedním z mechanismů aktivace a porušení rovnováhy subsetů T buněk při deficienci estrogenů může být porušení střevní bariéry, které vede ke zvýšení prezentace antigenů a k aktivaci střevních imunitních buněk. Pro ověření klinické výpovědi tohoto nového rizikového faktoru bude třeba najít dostatečně specifické a senzitivní biomarkery integrity střevní bariéry a ověřit účinnost dostupných opatření k prevenci chronického zánětu a jeho klinických důsledků při deficienci estrogenů.

Práce byla podpořena projektem Ministerstva zdravotnictví v rámci koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00023728 (Revmatologický ústav).

LITERATURA

1. Štěpán J. Sekundární osteoporóza a její terapie. Remedia 2017;27:15–21.

2. Cauley JA, Danielson ME, Jammy GR, et al. Sex steroid hormones and fracture in a multiethnic cohort of women: The Women’s Health Initiative Study (WHI). J Clin Endocrinol Metab 2017;102:1538–1547.

3. Weitzmann MN, Pacifici R. T cells: unexpected players in the bone loss induced by estrogen deficiency and in basal bone homeostasis. Ann N Y Acad Sci 2007;1116:360–375.

4. Cauley JA, Danielson ME, Boudreau RM, et al. Inflammatory markers and incident fracture risk in older men and women: the health aging and body composition study. J Bone Miner Res 2007;22:1088–1095.

5. Li JY, Tawfeek H, Bedi B, et al. Ovariectomy disregulates osteoblast and osteoclast formation through the T-cell receptor CD40 ligand. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:768–773.

6. Charatcharoenwitthaya N, Khosla S, Atkinson EJ, et al. Effect of blockade of TNF-alpha and interleukin-1 action on bone resorption in early postmenopausal women. J Bone Miner Res 2007;22:724–729.

7. Molnar I, Bohaty I, Somogyine-Vari E. IL-17A-mediated sRANK ligand elevation involved in postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2014;25:783–786.

8. Tyagi AM, Mansoori MN, Srivastava K, et al. Enhanced immunoprotective effects by anti-IL-17 antibody translates to improved skeletal parameters under estrogen deficiency compared with anti-RANKL and anti-TNF-alpha antibodies. J Bone Miner Res 2014;29:1981–1992.

9. Zaiss MM, Sarter K, Hess A, et al. Increased bone density and resistance to ovariectomy-induced bone loss in FoxP3-transgenic mice based on impaired osteoclast differentiation. Arthritis Rheum 2010;62:2328–2338.

10. Oelzner P, Schwabe A, Lehmann G, et al. Significance of risk factors for osteoporosis is dependent on gender and menopause in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2008;28:1143–1150.

11. van Staa TP, Geusens P, Bijlsma JW, et al. Clinical assessment of the long-term risk of fracture in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:3104–3112.

12. Roeleveld DM, Koenders MI. The role of the Th17 cytokines IL-17 and IL-22 in rheumatoid arthritis pathogenesis and developments in cytokine immunotherapy. Cytokine 2015;74:101–107.

13. Mangnus L, van Steenbergen HW, Lindqvist E, et al. Studies on ageing and the severity of radiographic joint damage in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2015;17:222.

14. Sapir-Koren R, Livshits G. Rheumatoid arthritis onset in postmenopausal women: Does the ACPA seropositive subset result from genetic effects, estrogen deficiency, skewed profile of CD4(+) T-cells, and their interactions? Mol Cell Endocrinol 2016;431:145–163.

15. Bugatti S, Bogliolo L, Vitolo B, et al. Anti-citrullinated protein antibodies and high levels of rheumatoid factor are associated with systemic bone loss in patients with early untreated rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2016;18:226.

16. Chang J, Liu F, Lee M, et al. NF-kappaB inhibits osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells by promoting beta-catenin degradation. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:9469–9474.

17. Yeremenko N, Zwerina K, Rigter G, et al. Tumor necrosis factor and interleukin-6 differentially regulate Dkk-1 in the inflamed arthritic joint. Arthritis Rheumatol 2015;67:2071–2075.

18. Daoussis D, Andonopoulos AP, Liossis SN. Wnt pathway and IL-17: novel regulators of joint remodeling in rheumatic diseases. Looking beyond the RANK-RANKL-OPG axis. Semin Arthritis Rheum 2010;39:369–383.

19. Matzelle MM, Shaw AT, Baum R, et al. Inflammation in arthritis induces expression of BMP3, an inhibitor of bone formation. Scand J Rheumatol 2016;45:379–383.

20. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321–333.

21. D’Elia HF, Larsen A, Mattsson LA, et al. Influence of hormone replacement therapy on disease progression and bone mineral density in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2003;30:1456–1463.

22. Orellana C, Saevarsdottir S, Klareskog L, et al. Postmenopausal hormone therapy and the risk of rheumatoid arthritis: results from the Swedish EIRA population-based case-control study. Eur J Epidemiol 2015;30:449–457.

23. Vis M, Havaardsholm EA, Haugeberg G, et al. Evaluation of bone mineral density, bone metabolism, osteoprotegerin and receptor activator of the NFkappaB ligand serum levels during treatment with infliximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:1495–1499.

24. Haugeberg G, Conaghan PG, Quinn M, et al. Bone loss in patients with active early rheumatoid arthritis: infliximab and methotrexate compared with methotrexate treatment alone. Explorative analysis from a 12-month randomised, doubleblind, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis 2009;68: 1898–1901.

25. Haugeberg G, Helgetveit KB, Forre O, et al. Generalized bone loss in early rheumatoid arthritis patients followed for ten years in the biologic treatment era. BMC Musculoskelet Disord 2014;15:289.

26. Cough AK, Lilley J, Eyre S, et al. Generalised bone loss in patients with early rheumatoid arthritis. Lancet 1994;344: 23–27.

27. Coulson KA, Reed G, Gilliam BE, et al. Factors influencing fracture risk, T score, and management of osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis in the Consortium of Rheumatology Researchers of North America (CORRONA) registry. J Clin Rheumatol 2009;15:155–160.

28. Roussy JP, Bessette L, Bernatsky S, et al. Biologic diseasemodifying anti-rheumatic drugs and the risk of non-vertebral osteoporotic fractures in patients with rheumatoid arthritis aged 50 years and over. Osteoporos Int 2013;24:2483–2492.

29. Buckley L, Guyatt G, Fink HA, et al. 2017 American College of Rheumatology Guideline for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017;69:1095–1110.

30. Dore RK, Cohen SB, Lane NE, et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in patients with rheumatoid arthritis receiving concurrent glucocorticoids or bisphosphonates. Ann Rheum Dis 2010;69:872–875.

31. Lems WF, Dreinhofer KE, Bischoff-Ferrari H, et al. EULAR/ EFORT recommendations for management of patients older than 50 years with a fragility fracture and prevention of subsequent fractures. Ann Rheum Dis 2017;76:802–810.

32. Kendler DL, Marin F, Zerbini CAF, et al. Effects of teriparatide and risedronate on new fractures in post-menopausal women with severe osteoporosis (VERO): a multicentre, double- blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet 2017, v tisku.

33. Kostic AD, Xavier RJ, Gevers D. The microbiome in inflammatory bowel disease: current status and the future ahead. Gastroenterology 2014;146:1489–1499.

34. Belkaid Y, Hand TW. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell 2014;157:121–141.

35. Taneja V. Microbiome in 2016: T follicular helper cells and the gut microbiome in arthritis. Nat Rev Rheumatol 2017;13:72–74.

36. Round JL, Mazmanian SK. Inducible Foxp3+ regulatory Tcell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107:12204–12209.

37. Weitzmann MN. The role of inflammatory cytokines, the RANKL/OPG axis, and the immunoskeletal interface in physiological bone turnover and osteoporosis. Scientifica (Cairo) 2013;2013:125705.

38. Sjögren K, Engdahl C, Henning P, et al. The gut microbiota regulates bone mass in mice. J Bone Miner Res 2012;27:1357–1367.

39. Li JY, Chassaing B, Tyagi AM, et al. Sex steroid deficiencyassociated bone loss is microbiota dependent and prevented by probiotics. J Clin Invest 2016;126:2049–2063.

40. Byberg L, Bellavia A, Larsson SC, et al. Mediterranean diet and hip fracture in Swedish men and women. J Bone Miner Res 2016;31:2098–2105.

41. Collins FL, Irwin R, Bierhalter H, et al. Lactobacillus reuteri 6475 increases bone density in intact females only under an inflammatory setting. PLoS One 2016;11:e0153180.

42. Jafarnejad S, Djafarian K, Fazeli MR, et al. Effects of a multispecies probiotic supplement on bone health in osteopenic postmenopausal women: A randomized, double-blind, controlled trial. J Am Coll Nutr 2017;36:497–506.

43. Slevin MM, Allsopp PJ, Magee PJ, et al. Supplementation with calcium and short-chain fructo-oligosaccharides affects markers of bone turnover but not bone mineral density in postmenopausal women. J Nutr 2014;144:297–304.

44. Salliot C, Bombardier C, Saraux A, et al. Hormonal replacement therapy may reduce the risk for RA in women with early arthritis who carry HLA‑DRB1 *01 and/or *04 alleles by protecting against the production of anti‑CCP: results from the ESPOIR cohort. Ann Rheum Dis 2010;69:1683–1836.

Zdroj: MT