Optimální léčba CHOPN? Je čas na diskusi!

V průběhu Evropského kongresu respirační medicíny 2014 (ERS 2014) v Mnichově se často diskutovalo o optimalizaci léčby chronické obstrukční plicní nemoci a zejména o místě dlouhodobě působících bronchodilatancií (LABA i LAMA) v moderní léčbě CHOPN. Tato problematika se probírala nejen na sympoziích sponzorovaných farmaceutickými společnostmi, ale i v odborných sekcích kongresu. I zde zaznívá častěji výraz personalizovaná léčba a fenotyp CHOPN častěji, než tomu bylo v uplynulých letech, ať už jde o léčbu stabilní CHOPN, nebo o postup v managementu exacerbací této choroby.

Trochu teorie a čísel na úvod

Chronická plicní obstrukční choroba (CHOPN) je onemocněním, kterému lze předejít a které se po jeho výskytu dá léčit. Charakteristikou CHOPN je ne zcela reverzibilní bronchiální obstrukce, k níž dochází na základě chronického primárně neinfekčního zánětu. CHOPN se projeví pozvolným zhoršováním plicních funkcí, které jsou závislé jak na genetické dispozici jedince, tak i na vlivech okolí (dýchání znečištěného vzduchu). Záleží i na pacientovi samotném, jak se svými zdravím zachází: zejména zda kouří, má negativní vztah k pohybu, respektive je obézní. CHOPN lze považovat i za prekancerózu, a to nezávisle na tíži bronchiální obstrukce. (1)

CHOPN postihuje v celosvětovém měřítku kolem 10 % populace nad 40 let (v ČR to je „pouhých“ 8 %). Jde o onemocnění s vysokou kardiorespirační mortalitou, postihující jak muže, tak ženy. Rizikovou skupinou jsou zejména kuřáci ve věku 65–70 let, z nichž trpí CHOPN až 50 %. Nejvyšší incidenci nalézáme u seniorů. Podle kvalifikovaných předpovědí se CHOPN do roku 2030 stane čtvrtou, resp. třetí nejčastější příčinou smrti. Pro CHOPN je v ČR každoročně hospitalizováno přibližně 16 000 osob a z toho počtu umírá asi 2 500 osob za rok. Respirační choroby jsou v EU zodpovědné za zhruba 6 % všech přímých nákladů na zdravotní péči, polovina z toho souvisí s CHOPN. Obecně nejnákladnější složku léčby CHOPN tvoří terapie exacerbací, zvláště exacerbací vyžadujících hospitalizaci na JIP či ARO. (1)

Obecně jsou celosvětově přijímány klasifikace a doporučení GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), která rozděluje léčebné postupy na farmakologické a nefarmakologické, z nichž ani jedna skupina není zastupitelná. Zanechání kouření, redukce všech rizikových faktorů, zvýšení pohybové aktivity a zlepšení fyzické kondice, očkování, důsledná léčba všech infekcí stejně jako dechová rehabilitace, případně psychologická intervence mají stejně důležitou roli v léčbě CHOPN jako správná volba léčivých přípravků. O první skupině terapeutických modalit není pochyb, předmětem diskuse na ERS 2014 však byla optimalizovaná a personalizovaná farmakoterapie CHOPN i jejích exacerbací, či ještě lépe prevence exacerbací vhodnou kombinací LABA + LAMA. Je vždy nutné zohlednit při léčbě všechny existující komorbidity. Obecně je doporučováno dodržet rozdělení do skupin, a tím pádem i léčby CHOPN podle zásad GOLD (tíže I.–IV., skupina A–D). (2,3)

Základem farmakologické paušální léčby stabilní CHOPN jsou inhalační bronchodilatancia. Jejich cílem je symptomatická úleva zaměřená proti pocitu dušnosti, omezené toleranci zátěže a zhoršené kvalitě života. Avšak podle sdělení na ERS 2014 je nejdůležitějším cílem zlepšení plicních funkcí u CHOPN a prevence či včasná léčba exacerbací CHOPN. (2)

Nemocné v kategorii A lze v podstatě bez rizik sledovat v praxi praktického lékaře a jejich hlavní léčebnou komponentou je eliminace rizikových faktorů. Osoby kategorie C představují skupinu oligosymptomatických jedinců s výraznějším poškozením plicních funkcí a/nebo s opakovanými exacerbacemi. Jejich farmakoterapie nemusí nutně obsahovat všechny nákladné inhalační léky, ale účinná léčba monoterapií, případně kombinační léčba je velmi žádoucí, sledování v ordinaci pneumologa je přínosné. Velkou pozornost je třeba věnovat kategorii B, tedy osobám s méně výrazným poklesem plicních funkcí, avšak s výrazným mortalitním rizikem, a zejména kategorii D, kde je morbiditní a mortalitní riziko nejvyšší. Pacienti kategorie D jsou extrémně ohroženi respirační a kardiovaskulární morbiditou a mortalitou, jejich terapie musí být po všech stránkách maximální. A právě morbiditně a mortalitně závažné kategorie B a D by měly lékaře vést k hledání specifického fenotypu CHOPN a jeho optimalizované a personalizované terapie. (1,3)

Management exacerbací

Kdo se chtěl dozvědět, jak dostat doporučení vyplývající z velkých klinických studií, tedy na základě evidence based medicine, do praxe, musel si v Mnichově 8. září přivstat. Již v 7:00 začínalo ranní sympozium Exacerbace CHOPN: od důkazů do praxe (COPD morning symposium: COPD exacerbations: from context to evidence to practice) pořádané společností Novartis. Přes brzkou hodinu předsedající profesor Nicolas Roche (Cochin Hospital Group, University of Paris Descartes, Paris) předstoupil s úvodním přivítáním před přeplněný sál. Německé zákony nedovolují, aby v přednáškových sálech přihlíželi stojící posluchači, proto ještě část zájemců sledovala prezentace (nejen na tomto sympoziu) na obrazovkách v předsálí.

Profesor Roche zdůraznil, že je nutné pečlivě stanovit fenotyp CHOPN a podle toho zvolit léčbu, která také povede k prevenci exacerbací. A k tomu, jak postupovat, přispějí nová data z klinických studií. Diagnóza exacerbace není zcela snadná, jak tomu nasvědčuje mnoho publikovaných prací, doporučených postupů a jejich následných revizí. Nastupující exacerbaci je totiž nutné diagnostikovat co nejrychleji, ještě než dojde k rozvoji příznaků exacerbace. Již dva týdny předem jsou přítomny signály, které jsou předznamenáním exacerbace. Může jít o mírnou dušnost, kašel, zvýšenou teplotu, příznaky nachlazení. Z dříve provedených studií zcela jednoznačně vyplynulo, že tíže CHOPN je přímo úměrná počtu exacerbací. Mělo by být tedy snahou všech, pacientů i lékařů, aby exacerbacím předcházeli a léčili již počáteční stadia „náznaků“. K závažnosti problému však přispívá skutečnost, že mnoho pacientů při mírných příznacích nevyhledá lékaře, ale léčí se sama a nedostatečně, tudíž nezabrání akutní exacerbaci. S počtem exacerbací také stoupá mortalita CHOPN, klesá kvalita života a celkový zdravotní stav nemocného. Profesor Roche připomněl, že také náklady na léčbu akutních exacerbací nejvýznamněji zvyšují náklady na terapii CHOPN.

Intervence, které vedou ke snížení počtu exacerbací

Doktor Kai Beeh (Wiesbaden) upozornil, že se v praxi často podceňuje prevence exacerbací CHOPN a pozornost je více zaměřena na management symptomů. Dále se dr. Beeh věnoval doporučením, jak snížit počet exacerbací, a tím i zlepšit pacientovu prognózu. Vyzdvihl význam plicní rehabilitace a eliminaci rizikových faktorů jako důležitou, ale zpravidla u pacientů s těžší CHOPN nepostačující součástí léčby. Jakou léčbu však zvolit, aby k exacerbacím nedocházelo? Stačí monoterapie LAMA (long‑acting anticholinergic agents), nebo LABA (long‑acting beta‑adrenoceptor agonists)? Je nutné vyjít ze stratifikace rizika podle GOLD a přizpůsobit terapii fenotypu CHOPN. Již studie GLOW1 a GLOW2 potvrdily účinnost glykopyrronia (LAMA) v zlepšení plicních funkcí za 26, resp. 52 týdnů. Nižší bylo i skóre dušnosti. Jak Kai Beeh podotkl, ve studii GLOW2 přetrvávala kontrola symptomů i redukce počtu exacerbací při monoterapii glykopyrroniem celý rok, nedocházelo ke snížení účinnosti. (4,5)

Jak si vede kombinace obou principů bronchodilatace LABA + LAMA, a to především u pacientů typu B a D? Je lepší kombinace LABA/LAMA s inhalačními kortikosteroidy, které nejsou zcela prosty nežádoucích účinků? Vezmeme si příklad z antiretrovirové terapie, onkologické či antihypertenzní léčby a budeme používat trojkombinaci LABA + LAMA + IKS?

Odpověď jménem LANTERN

Indakaterol, úplný agonista β2‑adrenoreceptorů (LABA), v přípravku nesoucím označení Ultibro Breezhaler (také QVA149) představuje partnera glykopyrronia (dlouhodobě působícího antagonisty muskarinových receptorů, LAMA). Jak tato kombinace funguje v klinických studiích?

Na to odpoví studie FLAME, jejíž výsledky budou k dispozici v roce 2015.

Zde na sympoziu i v odborných sekcích kongresu byly zveřejněny výsledky studie LANTERN, což je klinická multicentrická studie fáze III, typu head‑to‑ ‑head. V dvojitě zaslepené studii bylo 741 pacientů se středně těžkou a těžkou CHOPN s jednou nebo žádnou exacerbací CHOPN v předcházejících 12 měsících randomizováno do dvou paralelních skupin. Šestadvacet týdnů trvající studie probíhala v 56 centrech v Číně, Argentině, Čile a v Taiwanu. Jedna skupina užívala Ultibro Breezhaler (indakaterol/ glykopyrronium), druhá Seretide (salmeterol/flutikason). Primárním cílem bylo prokázat non‑inferioritu Ultibro Breezhaler na plicní funkce. Výsledky studie LANTERN prokázaly, že Ultibro Breezhaler (indakaterol/glykopyrronium, 110/50 μg) statisticky významně zlepšuje plicní funkce a snižuje počet exacerbací (středně těžkých až těžkých), a to o 31 % oproti přípravku Seretide. Bezpečnostní profil byl u obou přípravků podobný. (6)

Další studie podle Kai Beeha nenaznačují superioritu trojkombinací (s tiotropiem, LABA a IKS), je otázkou budoucnosti, zda se osvědčí kombinace s dalšími antiinflamatorními léky, roflumilastem či dalšími přípravky.

Podle čeho se pozná špatná prognóza? A umíme ji ovlivnit?

Profesor David Price (Univerzita v Aberdeenu) ve svém dramaticky strhujícím vystoupení uvedl, že nejen počet exacerbací, ale i změny plicních funkcí mají prediktivní význam. Jak již v roce 2008 publikovaná studie ECLIPSE naznačila, není predikce prognózy u nemocných s CHOPN zcela jednoduchá; rychlost deklinace plicních funkcí a počet exacerbací mají pravděpodobně větší význam než ostatní symptomy, ale toto pravidlo nelze zcela zobecnit. (7) Dalšími prediktivními faktory jsou ženské pohlaví a „overlap“ CHOPN s astmatem.

V predikci vývoje CHOPN záleží i na tíži exacerbací a konkomitantních infekcích, respektive komplikacích, jakými mohou být pneumonie, tuberkulóza, kostní fraktury, které všechny zvyšují riziko respiračně‑kardiovaskulárního úmrtí. Již v roce 2007 prokázala studie INSPIRE, jaký význam má předcházení exacerbacím. Kompletní prevence exacerbací snižuje mortalitu až o 52 % (nezávisle na léku, který ji způsobil). Primárním cílem studie INSPIRE bylo porovnání účinku tiotropia s kombinací salmeterol/flutikason (SFC), avšak rozdíly nebyly statisticky významné. (8) Jak závěrem profesor Price zdůraznil, existují studie, které prokazují nejen non‑inferioritu kombinace indakaterol/glykopyrronium k tiotropiu nebo monoterapii glykopyrroniem (SPARK), ale naopak potvrzují vyšší účinnost kombinačním přípravkem Ultibro Breezhaler, takže tato terapie LABA/LAMA představuje cestu k zlepšení prognózy pacientů se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN. (9)

Co potřebují pacienti s CHOPN?

Druhému sympoziu společnosti Novartis předsedal profesor Bartolome Celli (Boston). Ocenil, co farmaceutické společnosti dělají pro nemocné s CHOPN, což není jen výroba účinných moderních léků, které prodlužují jejich život a navíc zvyšují kvalitu jejich života, ale také pořádají a podporují edukační a osvětové aktivity k prevenci CHOPN, zejména kampaně proti nejčastější příčině CHOPN – kouření. „I v takovém městě, jako je New York, tedy v novodobé Sodomě a Gomoře, dramaticky poklesl počet kuřáků. Současnou otázkou k řešení je kouření elektronických cigaret, které jsou oblíbené zejména mezi mladými lidmi, na něž je cílena velmi agresivní reklama. V současnosti čekáme na výsledky evaluace škodlivosti kouření elektronických cigaret a zhodnocení počtu mladých lidí, kteří přejdou od elektronické ke ‚klasické‘ variantě,“ řekl profesor Celli. Další souvislostí hodnou pozornosti je vysoký BMI a CHOPN, které mají společného jmenovatele – nedostatek fyzické aktivity. Zvýšení fyzické kondice dramaticky zlepší léčebné výsledky CHOPN.

O stoupající pozornosti věnované této novodobé epidemii (CHOPN) svědčí i stoupající počet publikací, který v současnosti dosahuje úctyhodných 35 000 článků ročně.

Léčba od samého počátku

Profesor Donald Tashkin (Los Angeles) podotkl, že velký počet pacientů není diagnostikován včas a správně. Diagnostické rozpaky stále budí ovelap syndrom (CHOPN s astmatem). V době diagnózy mají symptomatičtí pacienti o 50 % zhoršené plicní funkce, čemuž by šlo zabránit včasnou léčbou. Zásadní je zanechání kouření a respirační rehabilitace, u většiny nemocných pak i farmakoterapie. V současnosti v souladu s fenotypem CHOPN (a doporučením GOLD) se zdá být farmakoterapií první volby u mírné CHOPN monoterapie LABA, resp. LAMA (podle studií UPLIFT, GLOW1 a GLOW2). Studie INTENSITY pak prokázala non‑inferioritu indakaterolu proti tiotropiu v ovlivnění plicních funkcí. Kombinace LAMA + LABA pak zlepšuje plicní funkce u středně těžké až těžké CHOPN. (3,4,5,10,11)

Vítězem v léčbě CHOPN pro rok 2014 se stává…

Výsledky velkých klinických studií pak představil profesor Claus Vogelmeier z Philips University v Marburgu. V počátku se věnoval rozboru již zmíněné studie SPARK, která prokázala vynikající účinky kombinace LABA + LAMA v přípravku Ultibro Breezhaler. (9)

Připomněl výsledky studie BLAZE (multicentrická, zaslepená, zkřížená), v níž bylo randomizováno 247 pacientů se středně těžkou a těžkou CHOPN k užívání přípravku Ultibro Breezhaler, tiotropia a placeba. Primárním cílem bylo hodnocení dušnosti samotnými pacienty po šestitýdenní léčbě. Sekundárními cíli byla nutnost užití dalších přípravků pro akutní terapii a bezpečnostní profil přípravků. Studie prokázala superioritu obou léčivých přípravků proti placebu, přičemž dosažené výsledky svědčí pro výraznější zlepšení ve všech sledovaných parametrech u přípravku Ultibro Breezhaler. (12)

Kombinace LABA/LAMA v přípravku Ultibro Breezhaler v nově zveřejněných výsledcích studie QUANTIFY dosáhla primárního cíle, když byla prokázána non‑inferiorita vůči kombinaci tiotropium/formoterol v kritériích spojených se zvýšením kvality života u pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN. Stejně tak přípravek Ultibro Breezhaler prokázal superioritu ve zlepšení plicních funkcí a dušnosti, i když rozdíl v kritériu dušnost nebyl statisticky signifikantní. (13)

Další významnou klinickou studií, jejíž výsledky byly připomenuty na ERS 2014 v Mnichově, byla studie ILLUMINATE, která prokázala významné zlepšení plicních funkcí u pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN léčených přípravkem Ultibro Breezhaler v porovnání s kombinací salmeterol/flutikason (Seretide) u pacientů bez rizika exacerbací. (14)

Navíc na ERS prezentované výsledky studie GLISTEN prokázaly, že Seebri Breezhaler (glykopyrronium) v sekvenční kombinaci s LABA a IKS významně zlepšuje plicní funkce, celkový zdravotní stav a nutnost akutní léčby u pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN v porovnání s nemocnými léčenými jen LABA + IKS. Tato data doposud chyběla pro odůvodnění trojkombinační léčby v pneumologické praxi. (15)

Profesorka Jadwiga Wedzicha (Imperial College, Londýn) uzavřela blok věnovaný CHOPN souhrnem zjištěných dat, přičemž zdůraznila, že bezpečnostní profil přípravku Ultibro Breezhaler je velmi dobrý. Glykopyrronium považuje za optimální léčebnou modalitu pro nemocné s CHOPN, což potvrzují výsledky dostupných klinických studií. Ultibro Breezhaler nejlépe upravuje plicní funkce, počet exacerbací a další symptomy CHOPN. Jak na závěr profesorka Wedzicha uvedla, budoucnost nemocných s CHOPN je konečně v našich rukách, protože máme konečně k dispozici účinné léky k managementu CHOPN.

Literatura:

(1) Koblížek V et al. Doporučený postup ČPFS pro diagnostiku a léčbu stabilní CHOPN; Rozšířená verze, 2013. (2) Celli B. ERS 2014, Mnichov, ústní sdělení. (3) Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases (GOLD), Global Strategy for diagnosis, management, and prevention of COPD, updated 2014. (4) D’Urzo A et al. Respiratory Research. 2011;12:156. (5) Kerwin E et al. Eur Respir J. 2012;40:1106–1114. (6) Zhong et al. ERS 2014. (7) Vestbo J et al. Eur Respir J. 2008;31(4);869–873. (8) Wedzicha J el al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:19–26. (9) Wedzicha J et al. Lancet Respir Med. 2013;1:199–209. (10) Buhl R et al. Eur Respir J. 2011; 38:797–803. (11) Celli B et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180:948–955. (12) Mahler et al. Eur Respir J. 2014 Jun;43(6):1599–1609. (13) QUANTIFY: Korn S et al. ATS 2014. (14) Vogelmeier CF et al. Lancet Respir Med. 2013;1:51–60. (15) Frith P et al. ERS 2014

Zdroj: Medical Tribune