Optimalizovat péči o pacienty s migrénou znamená věnovat více pozornosti důkazům

Jen asi dvanáct procent populace s epizodickou formou migrény vyskytující se méně než 15 dní v měsíci užívá profylaktickou léčbu. Ta navíc bývá často vysazována z důvodů špatné snášenlivosti anebo subjektivně vnímaného nedostatečného účinku.

Prof. Peter Goadsby z King’s College London v úvodu sympozia podpořeného společností Novartis, které se v rámci programu letošního kongresu Evropské neurologické asociace (EAN) zabývalo otázkami lepší péče o osoby s migrénou, nabídl online auditoriu kazuistiku, která podle jeho slov dobře ilustruje celou problematiku.

Žena, 39 let, má bolesti hlavy od svých 14 let, v posledních sedmi letech jsou pro ni však výrazně více obtěžující. Bolest hlavy ji postihuje s frekvencí 11–13 dnů v měsíci, z toho osm dnů označuje jako opravdu těžké. Bolest je bilaterální, tepající, krutá, pohyb ji zhoršuje. Přidružuje se nevolnost, fotofobie a kraniální allodynie.

V prodromální fázi má mírné bolesti krční páteře, nižší schopnost soustředit se, výkyvy nálad a polyurii. V postdromální fázi trvá odeznění příznaků obvykle půl dne. V rodinné anamnéze stojí za povšimnutí, že její matka trpěla bolestmi hlavy v době menstruace.

Dosavadní léčba založena na užívání paracetamolu, ibuprofenu a odvaru z řimbaby (Tanacetum parthenium, přezdívané „středověký aspirin“) a na tom, že „si jde lehnout“.

Jak zdůraznil prof. Goadsby, tato pacientka by byla vhodnou kandidátkou pro profylaktickou léčbu migrény v zájmu snížení frekvence i tíže záchvatů, a tím i zlepšení kvality život, lepšího sociálního fungování a snížení ekonomických ztrát.

„K rozhodnutí, kdy zahájit profylaktickou léčbu, je třeba vyhodnotit frekvenci záchvatů a jejich zvladatelnost. Při dvou a méně migrenózních dnech v měsíci není profylaxe nutná, spíše je třeba dobře pracovat s farmakologickou léčbou akutních epizod migrény. Při třech až čtyřech migrenózních dnech je o profylaxi již možno uvažovat a od více než čtyř dnů bychom k ní přistoupit rozhodně měli,“ uvedl prof. Goadsby.

Překážky v užití profylaktické léčby migrény jsou však podle jeho slov na více stranách – je třeba je hledat u lékařů, jejich pacientů i uvnitř zdravotních systémů. Jak zdůraznil, preventivní léčba dnes představuje dlouhý „nákupní seznam“, ve kterém je pro lékaře s ohledem na konkrétního pacienta obtížné vyhledat tu správnou intervenci – od změny životního stylu přes modulátory biogenních aminů (betablokátory, antagonisty serotoninu, tricyklická antidepresiva či inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), antikonvulziva, blokátory kalciových kanálů, sartany, inhibitory ACE, melatonin, onabotulotoxin A, nervové blokády, neuromodulaci či nutraceutika až k moderním monoklonálním protilátkám cílícím na aktivitu CGRP (calcitonin gene‑related peptid), ať už přímou vazbou na něj (eptinezumab, fremanezumab a galcanezumab), nebo na jeho receptor (erenumab).

Na straně pacientů je zase problémem nízká míra adherence ke stávajícím profylaktickým lékům. Podle publikace Heppa et al. v časopisu Cephalalgia (2015) setrvává po půl roce na léčbě antidepresivy, antihypertenzivy anebo antikonvulzivy 26 procent pacientů s migrénou a po roce již jen 17 procent.

Konečně na straně zdravotního systému je problém s cenou a úhradou moderní profylaktické léčby ze zdravotního pojištění, ve kterém je mj. nedostatečně zohledněna složka úspor sociálních nákladů, což mj. vede k jisté setrvačnosti celého systému.

Důsledky je možno vyčíst z dat různých publikovaných prospektivních studií. Prof. Goadsby citoval dvě z nich.

Ve studii AMPP (American Migraine Prevalence and Prevention) činila ve vzorku více než 162 500 osob z běžné populace roční prevalence migrény bezmála 12 procent, ve třetině případů se jednalo o ≥ 3 záchvaty měsíčně. V této kohortě by bylo pro profylaktickou léčbu vhodných minimálně 39 procent pacientů, ale ve skutečnosti ji dostávalo jen 13 procent z nich.

Americká studie OVERCOME (The Observational Survey of the Epidemiology, Treatment and Care of Migraine) je prospektivní webový průzkum, jehož cílem je sledovat vzorek americké populace s migrénou stanovenou podle Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy v. 3 (ICHD‑3) po dobu dvou let. Z celé kohorty přibližně 18 000 osob bylo vhodných k profylaktické léčbě 28 procent majících čtyři a více migrenózních dnů v měsíci.

Podmínkou hodnocení bylo, aby všichni vhodní kandidáti profylaktické léčby absolvovali a dokončili tři kroky. Prvním bylo aktivně vyhledat z důvodů bolesti hlavy lékaře (splnilo 69 procent účastníků). Druhým krokem bylo mít stanovenou diagnózu (splnilo 80 procent ze skupiny, která dokončila předchozí krok) a třetím mít předepsánu adekvátní léčbu (splnilo 28 procent ze skupiny, která dokončila předchozí krok). „To znamená, že z celé sledované populace s migrénou jich mělo lékařem stanovenou léčbu jen 15 procent,“ zdůraznil prof. Goadsby, a dodal: „Je sice skvělé, že máme možnosti profylaxe, ale musíme usilovat o překonání překážek na všech úrovních, aby se tato léčba dostala ke všem pacientům s migrénou, kteří z ní budou profitovat.“

Management migrény založený na důkazech

Erenumab, monoklonální protilátka proti receptoru CGRP, dokáže trvale snížit počet migrenózních dnů v měsíci (MMDs). Konstatoval to prof. Uwe Reuter z Charité – Universitätsmedizin Berlin, když během sympozia prezentoval 5leté výsledky otevřené fáze randomizované klinické studie fáze II (Ashina et al., Eur J Neurol 2021). Vstupní průměrný počet MMDs činil 8,7, s erenumabem došlo k průměrnému snížení o 5,3 dne. Z toho u 35,5 procenta pacientů došlo ke snížení počtu MMDs o 100 procent, u 47,1 procenta o ≥ 75 procent a u 71 procent o ≥ 50 procent. Za celou dobu 5leté expozice léku nebyla pozorována vyšší incidence nežádoucích účinků, ani těch závažných, nebo nežádoucích účinků vedoucích k ukončení léčby.

Kvalita života byla v uvedené studii hodnocena pomocí dotazníku HIT‑6, ve kterém pacienti odpovídají na otázky o vlivu bolestí hlavy na jejich schopnost fungovat v práci, ve škole, doma i ve společnosti. Průměrná vstupní hodnota skóre HIT‑6 činila 60,1, po pěti letech léčby erenumabem došlo k jejímu průměrnému snížení o 10,6, přičemž 73 procent pacientů dosáhlo snížení o ≥ 5 bodů, což je klinicky významné.

Prof. Reuter zdůraznil, že erenumab nejen prokázal dlouhodobě účinnost, bezpečnost i zvýšení kvality života, a to obecně lépe, než to dokázaly dosavadní perorální léky pro prevenci migrény (OMPM), ale také s ohledem na ekonomické využívání zdrojů určených na zdravotní péči.

„Podle dat z reálné klinické praxe erenumab statisticky významně snížil počet návštěv u lékaře ze všech příčin i z důvodů potíží souvisejících s migrénou, totéž platí i pro návštěvy u neurologa a na pohotovosti – s jedinou výjimkou návštěvy pohotovosti s akutním záchvatem migrény, kde nebylo dosaženo statistické významnosti,“ konstatoval prof. Reuter.

HER‑MES: erenumab je v profylaxi migrény lepší než topiramát

Profesor Reuter se poté věnoval výsledkům první přímé srovnávací head‑to‑head studie HER‑MES, které byly v průběhu letošního kongresu EAN prezentovány v sekci late breaking news. Zařadila 777 dospělých pacientů, kteří měli vstupně ≥ 4 MMDs (v průměru 10,3). Účastníci studie buď nebyli dosud preventivně léčeni (59,9 %), nebo u nich v minulosti již selhaly až tři různé OMPM (s výjimkou topiramátu), popř. pro ně nebyli vhodnými kandidáty. Účastníci byli randomizováni k podávání buď erenumabu subkutánně plus placeba perorálně, nebo k maximální tolerované dávce perorálního topiramátu s placebem subkutánně.

Primárním cílem byla snášenlivost léčby hodnocená mírou přerušení kvůli nežádoucím účinkům. Sekundárním cílem bylo snížení míry výskytu MMD v měsíci min. o 50 procent v průběhu posledních tří měsíců.

Studie HER‑MES dosáhla během své dvojitě zaslepené fáze obou svých cílů. Léčbu ukončilo 10,6 procenta pacientů v rameni s erenumabem vs. 38,9 procenta s topiramátem (OR = 0,19; p < 0,001).

Alespoň 50% redukce MMD dosáhlo 55,5 procenta pacientů s erenumabem vs. 31,2 procenta s topiramátem (OR = 2,76; p < 0,001).

Výzkumná analýza se zaměřila na udržení kvality života hodnocené standardizovanými dotazníky HIT‑6 a SF‑36. Rozdíl ve změně skóre HIT‑6 oproti výchozímu stavu činil –3,16 bodu ve prospěch erenumabu (p < 0,001). Při hodnocení podle SF‑36 byl rozdíl ve prospěch erenumabu oproti topiramátu o 1,86 bodu ve fyzické doméně a o 2,19 bodu v mentální doméně (p < 0,001 pro oba).

Změna paradigmatu prevence migrény ve světle nových dat

Vyšší míra adherence k léčbě, snížení míry nadužívání léků, možnost trvale ovlivnit změnu fenotypu migrény a vyšší schopnost léčby jejích rezistentních forem – to jsou podle prof. Cristiny Tassorelliové z Università di Pavia, Itálie, úkoly, při jejichž řešení může erenumab a další anti‑CRGP protilátky výrazně pomoci.

Pokud jde o nízkou adherenci ke stávající léčbě, situaci dobře zmapovala studie ATTAIN. Mezi jejími 234 účastníky byla vstupně nejčastěji zahajována léčba topiramátem (50,6 % dosud neléčených/ 24,3 % již v minulosti léčených pacientů) následovaná tricyklickými antidepresivy (17,7 %/14,3 %), betablokátory (11 %/11,4 %), onabotulotoxinem A (5,5/21,4 %) a gabapentinem (3,7 %/4,3 %).

Již po prvním měsíci změnilo svou léčbu 23,9 procenta pacientů, aniž by to konzultovali se svým lékařem. Minimálně jednou v průběhu šesti měsíců změnilo svou léčbu 49,6 procenta (z toho 46 % uživatelů topiramátu), 28,2 procenta ukončilo svou léčbu definitivně, 28,5 procenta si snížilo frekvenci podávání nebo dávku, 27,6 procenta vysazovalo léčbu na den či déle a 15,7 procenta si naopak zvýšilo frekvenci podávání nebo dávku.

Nežádoucí účinky byly nejčastějším důvodem ukončení léčby (59,1 %), snížení frekvence nebo dávky (41,6 %) i vynechání na den či déle (33,7 %). Mezi uživateli topiramátu se nežádoucí účinky podílely na uvedených událostech (ve stejném pořadí) z 69,4 procenta, resp. 37,1 procenta, resp. 33,3 procenta.

Profesorka Tassorelliová připomněla i data z Itálie (Orlando et al., BMJ Open 2020). Celkem 12 894 sledovaných pacientů s migrénou užívalo nejčastěji antikonvulziva (31,7 %), antagonisty serotoninu (19,9 %), antidepresiva (18,7 %), topiramát (17,4 %) a betablokátory (8,4 %). Více než jednu profylaktickou medikaci užívala čtyři procenta pacientů.

Po roce na původní léčbě perzistovalo jen 26,2 procenta sledovaných osob, léčbu ukončilo 46,4 procenta (medián doby užívání 103 dnů), léčbu přerušilo a znovu zahájilo 31 procent (medián doby přerušení 46 dnů) a 22,6 procenta přešlo k jiné léčbě (medián doby užívání před ukončením/přechodem na jinou léčbu 98 dnů). Nejvíce pacientů odešlo z léčby antagonisty serotoninu, nejdéle se naopak udrželi na antikonvulzivech, ale roční perzistence ani zde nedosáhla aspoň 40 procent.

Společným problémem léčby před příchodem anti‑CGRP monoklonálních protilátek bylo časté střídání OMPM a jejich nadužívání. Aktuální doporučení EAN pro management nadužívání léků při bolestech hlavy (MOH) se snaží léčbu zjednodušit a poněkud narovnat. Management MOH podle těchto doporučení zahrnuje tři kroky:

• Pacienti s častými bolestmi hlavy nebo MOH by měli být poučeni o vztahu mezi častým užíváním léků na akutní bolest hlavy a rizikem vzniku MOH – s cílem snížit užívání akutních léků.
• Aby se zabránilo MOH, měla by být preventivní léčba bolesti hlavy u osob s migrénou zahájena topiramátem, onabotulotoxinem A nebo monoklonální protilátkou proti CGRP/receptoru CGRP, u osob s chronickými tenzními bolestmi hlavy amitriptylinem.
• U pacientů, u kterých selže poradenství a preventivní terapie, má být indikováno vysazení nadužívaných akutních léků – to lze provádět ambulantně nebo za hospitalizace, v závislosti na závažnosti stavu a komorbiditách.

S anti‑CGRP monoklonálními protilátkami je vysoká šance na změnu fenotypu z chronické migrény na epizodickou formu. Profesorka Tassorelliová prezentovala data z reálné klinické praxe jednoho italského regionu (Omello et al., Journal of Headache and Pain 2020). Z původních 91 pacientů s chronickou migrénou (≥ 15 MHDs) jich doznaly mezi 4.– 6. měsícem užívání erenumabu zlepšení dvě třetiny – do epizodické formy s vysokou frekvencí záchvatů (8–14 MHDs) konvertovalo 23,1 procenta, do epizodické formy se střední frekvencí (4–7 MHDs) 28,6 procenta a do epizodické formy s nízkou frekvencí záchvatů (0–3 MHDs) dospělo 16,5 procenta.

Profesorka Tassorelliová představila i data z recentně publikované studie (Lipton et al., Cephalalgia 2021) týkající se dlouhodobého udržení změny fenotypu do epizodické migrény. Ze 181 pacientů léčených erenumabem dosáhlo na konci 12týdenní dvojitě zaslepené fáze konverze 98/181 (54,1 %). Z nich si 95/96 (96,9 %) konverzi udrželo i po 12 týdnech otevřeného pokračování a ještě po 64 týdnech jich bylo 92/95 (96,8 %).

Zajímavý je pohled na skupinu 83/181 (45,9 %) pacientů, kteří ve dvojitě zaslepené fázi konverze nedosáhli a k užívání erenumabu přešli až v otevřené extenzi. Po dalších 12 týdnech dosáhlo oddálené konverze s erenumabem 36/83 (43,4 %) a po 52 týdnech 28/36 (77,8 %). Celkově tak došlo po expozici erenumabu po dobu 64, resp. 52 týdnů k 120/181 konverzím fenotypu (66,3 %). 2

Erenumab uspěl i v léčbě chronické migrény rezistentní vůči léčbě. Ve studii (Barbani et al., Headache 2021) s 269 pacienty po selhání v průměru 5,1 ± 2,7 OMPM dosáhlo ve 4. týdnu léčby erenumabem ≥ 50% odpovědi 46,5 procenta pacientů, ≥ 75% odpovědi 17,8 procenta pacientů a 100% odpovědi 0 procent pacientů. V 8. týdnu už se jednalo (ve stejném pořadí) o 54,9 procenta, resp. 21,8 procenta, resp. 0,8 procenta a v 12. týdnu o 55,5 procenta, resp. 22,4 procenta, resp. 1,1 procenta.

V jiné studii (Lambru et al., J Headache Pain 2020) bylo zařazeno 162 pacientů s těžkou rezistencí chronické migrény vůči léčbě po selhání v průměru 8,4 ± 3,6 předchozích OMPM. I zde skvělé výsledky – po 6 měsících 30% odpovědi dosáhlo cca 60 procent, 50% odpovědi bezmála 40 procent a 75% přes 20 procent pacientů.

Zdroj: MT