Optimalizace léčby pacientů se srdečním selháním

SOUHRN

I přes pokroky v léčbě srdečního selhání zůstává prognóza pacientů špatná. Jednou z příčin je nedostatečné využití poznatků medicíny založené na důkazech. Rezervy jsou v nedostatečném využití farmakologické léčby, a zejména dávek léků, které prokazatelně snižují mortalitu a morbiditu pacientů se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí levé komory. Léčbu je možné optimalizovat snahou o dosažení cílových dávek léků. K tomu existuje v současné době několik praktických návodů.

Klíčová slova: farmakoterapie · optimalizace · cílové dávky

SUMMARY

Despite the progress in the heart failure treatment, prognosis of the patients remains poor. One of the reasons is the underuse of the results of the evidence based medicine. We have reserves in the lack of the use of medical therapy and target drug doses, which have evidence on mortality and morbidity reduction in the patients with heart failure and reduced ejection fraction. The treatment may be optimalized with the effort to reach the target drug doses. Up to date, there are several practical considerations for that.

Key words: pharmacotherapy · optimalization · target doses

ÚVOD

Evropská kardiologická společnost klasifikuje srdeční selhání podle ejekční frakce levé komory (EF LK) do tří skupin: srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) s EF LK < 40 %, s mírně sníženou ejekční frakcí (heart failure with midrange ejection fraction, HFmrEF) s EF LK 41–50 % a srdeční selhání se zachovalou EF (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) s EF LK > 50 %.¹

Tato klasifikace neříká nic o patofyziologii jednotlivých kategorií, ale má praktický význam: usnadňuje diagnostiku a výběr terapie především pro pacienty trpící srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (HFrEF). Pro diagnózu HFrEF stačí přítomnost symptomů a průkaz snížené EF LK < 40 %. Diagnostika obou dalších kategorií je mnohem složitější. Dále: pro HFrEF máme jednoznačné doporučené postupy a algoritmy léčby. Léčba HFrEF vychází z patofyziologických poznatků o významu neurohumorální aktivace v patogenezi tohoto syndromu. Na základě výsledků klinických studií víme, které lékové skupiny snižují mortalitu a morbiditu pacientů s HFrEF a tím modifikují průběh tohoto onemocnění. Hovoříme o tzv. doporučeními řízené farmakologické léčbě (guideline‑ ‑directed medical therapy, GDMT). Pro další dvě kategorie – HFmrEF a HFpEF – tak jednoznačné důkazy nemáme, musíme počkat na výsledky intenzivně probíhajícího výzkumu.

Díky pokrokům v diagnostice, farmakologické terapii a přístrojové a chirurgické léčbě srdečního selhání se průběh onemocnění (především HFrEF) v posledních 30 letech výrazně změnil od jednoznačně fatálního onemocnění k chronickému syndromu, se kterým pacienti přežívají mnohem delší dobu s přijatelnou kvalitou života. Mortalita a morbidita pacientů s HFrEF podle výsledků klinických studií klesá, na druhou stranu stoupá prevalence tohoto syndromu v populaci. Mortalita a morbidita srdečního selhání je v běžné populaci mnohem vyšší než v klinických studiích.^2,3 Jak ukazují registry srdečního selhání, jednou z hlavních příčin je nedostatečné využití optimálních terapeutických postupů.⁴ Tento článek se bude věnovat především optimalizaci farmakoterapie pacientů s HFrEF.

SOUČASNÝ STAV FARMAKOTERAPIE Z POHLEDU REGISTRŮ SRDEČNÍHO SELHÁNÍ

Základem farmakologické léčby chronického srdečního selhání (HFrEF) jsou léky modifikující průběh onemocnění s prokazatelným dopadem na snížení mortality a morbidity. Jsou to: blokátory systému renin‑angiotenzin‑aldosteron (RAAS), kam patří inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin (ACEI), blokátory receptoru angiotenzinu (ARB) a antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MRA). Dále betablokátory (BB), inhibitor neprilysinu a receptoru angiotenzinu (ARNI) sakubitril‑valsartan a ivabradin. Zahajovací a cílové dávky, kterých bylo dosaženo v klinických studiích, ukazuje tabulka 1. Jak ale dokumentují registry srdečního selhání, navzdory vysokému podílu pacientů s optimální farmakoterapií je jen nízké procento nemocných léčeno maximálními dávkami, které doporučují odborné společnosti (Evropská kardiologická společnost, ESC, a Česká kardiologická společnost, ČKS).

Jako příklad můžeme uvést český multicentrický prospektivní registr FAR NHL (FARmakologie a NeuroHumoráLní aktivace).^5,6 Do registru byli zařazeni stabilní ambulantní i hospitalizovaní pacienti s chronickým srdečním selháním, u nichž nebylo důvodem hospitalizace akutní srdeční selhání. Pacienti měli alespoň 30 dní stabilní chronické srdeční selhání, byli ve věku nad 18 let s EF LK < 50 %. Na vzniku registru se podílela tři kardiologická centra v České republice (I. interní kardioangiologická klinika Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, Interní kardiologická klinika Fakultní nemocnice Brno, Kardiologické oddělení Nemocnice Na Homolce, Praha), která mají specializované ambulance pro léčbu srdečního selhání. Sběr pacientských dat probíhal od 1. října 2014 do 30. listopadu 2015. Do registru bylo zařazeno 1 100 pacientů se středním věkem 65 let s převahou mužů (80 %). Nejčastější příčinou chronického srdečního selhání byla ischemická choroba srdeční (50 %), na druhém místě dilatační kardiomyopatie (42 %). Betablokátory byly nejčastěji podávaným lékem v terapii chronického srdečního selhání (téměř 94 % pacientů). Druhou nejčastější skupinou byly ACEI nebo ARB (88 % pacientů), spironolakton nebo eplerenon dostávalo 68 % pacientů, ivabradin 5,2 % nemocných. Kličková diuretika (furosemid) byla podávána 81 % nemocných a digoxin 33 % pacientů. Dávka betablokátoru byla rozdělena do tří skupin: nízká dávka (odpovídající zahajovací dávce), střední a vysoká, která se blížila cílové dávce podle doporučení ESC a ČKS. Jen 17 % pacientů dostávalo vysokou dávku BB, nejvíce střední dávku (57 %) a nízkou dávku 20 % nemocných. Nejčastěji byl předepisován karvedilol (téměř 40 %) a metoprolol (33 %). Z celého souboru nebylo 6 % nemocných léčeno BB, důvody pro nepodávání BB v tomto registru byly: hypotenze (25 %), bradykardie (19 %), synkopa a atrioventrikulární blokáda (18 %), respirační onemocnění (13 %), intolerance (6 %), ischemická choroba dolních končetin (2 %). V 18 % případů nebyl důvod nepodávání BB znám.5 Blokátory RAAS dostávalo v registru FAR NHL 88 % pacientů, z toho 71 % pacientů byly podávány ACEI. Nejvíce byl zastoupen ramipril (50 %), na druhém místě perindopril arginin (32 %). Z ARB byl nejčastěji předepisován losartan (41 %); 128 pacientů (11,6 %) z celého souboru ACE‑I/ARB nedostávalo. Dávka ACE/ARB byla rozdělena také do tří skupin, kdy vysoká dávka odpovídala přibližně dávce cílové a dávka nízká dávce počáteční. Ze všech pacientů dostávalo nízkou dávku 36,7 % subjektů, střední dávku 38,2 %, vysokou dávku 13,5 %. Hlavními důvody pro nepodávání inhibitorů RAAS byla hypotenze (6 %) a renální insuficience (3 %).6 Výsledky Evropského registru akutního a chronického srdečního selhání (ESC Heart Failure Long‑Term Registry), který zahrnoval 12 440 pacientů, byly obdobné. V souboru ambulantních pacientů (7 041 nemocných) jich mělo sníženou EF LK ≤ 45 % celkem 4 795. V této skupině dostávalo blokátory RAAS, tedy ACEI nebo ARB, 92 % nemocných, BB téměř 93 % pacientů, MRA 67 % a ivabradin 10 % nemocných. Cílovou dávku ACEI podle doporučení mělo pouze 29 % pacientů, cílovou dávku ARB 24 % nemocných, cílovou dávku BB 17,5 % a MRA dostávalo 30 % pacientů.⁷

^{MOŽNOSTI OPTIMALIZACE LÉČBY PACIENTŮ SE SRDEČNÍM SELHÁNÍM}

Optimalizací léčby srdečního selhání máme na mysli dosažení cílových dávek léků s prognostickým dopadem u HFrEF. Ani v klinických studiích nebylo dosaženo cílové dávky u všech pacientů. Jak ukázaly například randomizované, placebem kontrolované studie s betablokátory, cílové dávky BB dosáhlo 43–68 % pacientů (tab. 2). Efekt na mortalitu a morbiditu nemocných s HFrEF je na dávce závislý, nejvíce důkazů máme právě pro betablokátory. V současné době je doporučeno zahájit léčbu základními (zahajovacími) dávkami ACEI (nebo ARB při jejich intoleranci), BB a MRA (tab. 3).⁸

Zásadou je nevynechat žádný z terapeutických cílů. ARNI jsou podle evropských doporučení indikovány v případě, že pacienti s HFrEF mají nadále symptomy a sníženou ejekční frakci levé komory navzdory maximální tolerované dávce ACEI nebo ARB spolu s BB a MRA. ARNI v tomto případě nahrazují léčbu ACEI nebo ARB. Jak ukazuje tabulka 3, v případě, že limitací zvýšení dávky je úroveň krevního tlaku, mají přednost v titraci BB – máme se pokusit dosáhnout cílové dávky BB a maximální tolerované dávky blokátorů RAAS nebo ARNI. V případě, že limitací zvýšení dávky je hyperkalemie nebo úroveň renálních funkcí, v prvním kroku je doporučeno pokusit se dosáhnout cílové dávky ACEI nebo ARB nebo ARNI a maximální tolerované dávky MRA. ARNI mají v případě hyperkalemie přednost před ACEI, neboť se v subanalýze studie PARADIGM‑HF ukázal menší výskyt hyperkalemie při současném použití MRA. Pokud není možné dosáhnout cílové dávky ani jedné lékové skupiny, vždy se máme snažit o maximální tolerovanou dávku a nevynechat ani jednu lékovou skupinu z výše uvedených. Existuje několik návodů, jak lze farmakoterapii HFpEF optimalizovat.⁹ Možnosti postupu v konkrétní situaci ukazuje tabulka 4. Například v případě, že optimalizaci farmakoterapie brání úroveň krevního tlaku, je vhodné odstranit z léčby léky, které snižují krevní tlak a nemají důkazy pro zlepšení prognózy pacientů se srdečním selháním (například blokátory kalciových kanálů). Další možností je snížit dávku diuretik, pokud je pacient euvolemický, nebo má dokonce příznaky hypovolemie. V případě ortostatických příznaků pak se například doporučuje nepodávat všechny léky najednou a dávkování rozložit do celého dne, případně některé léky dávat i na noc. Důležitá je vždy spolupráce lékaře, zdravotních sester a dalších zdravotníků a pacienta, případně i zapojení rodinných příslušníků. Optimalizace léčby srdečního selhání může být úspěšná, jak ukazují zahraniční zkušenosti se zařazením pacientů do programu multidisciplinární péče. Využití edukovaných zdravotních sester ve specializovaných ambulancích srdečního selhání může být spojeno s dosažením cílové dávky léků u vysokého procenta pacientů. Jak ukázaly například zkušenosti z kanadského centra, při řízeném programu je možné dosáhnout cílové dávky ACEI u více než 80 % pacientů, maximální dávky ARB u 65 % nemocných a cílové dávky BB až u 78 % pacientů. Prognóza těchto pacientů je pak mnohem lepší než očekávaná. Přežití 20 let od stanovení diagnózy srdečního selhání bylo doloženo až u 80 % pacientů.¹⁰

ZÁVĚRY

Hned několik lékových skupin má důkazy o prospěšnosti u pacientů se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí levé komory. Klinické studie s těmito léky byly plánovány s cílem dosáhnout specifické dávky testovaného léčiva. Doporučení odborných společností nabádají k dosažení stejných cílových dávek, případně maximálních tolerovaných. Avšak s rostoucím počtem dostupných lékových skupin jsou lékaři v klinické praxi vystaveni výzvě kombinovat několik léků, které mají podobné nežádoucí účinky. Zejména úroveň krevního tlaku, parametry ledvinných funkcí, hyperkalemie a další faktory mohou bránit snaze lékařů dosáhnout cílových dávek léků. V současné době je možné využít několik návodů, jak v klinické praxi postupovat a léčbu srdečního selhání optimalizovat. Podpořeno grantem MH CZ – DRO (Nemocnice Na Homolce – NNH, 00023884), IG160502.

LITERATURA

1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2016;37:2129–2200.

2. Roger VL. Epidemiology of Heart Failure. Circ Res 2013;113: 646–659.

3. Udelson JE, Stevenson LW. The future of heart failure, diagnosis, therapy and management. Circulation 2016;133: 2671–2686.

4. Maggioni AP, Dahlström U, Filippatos G, et al. EURObservational Research Programme: regional differences and 1‑year follow‑up results of the Heart Failure Pilot Survey (ESC‑HF Pilot). Eur J Heart Fail 2013;15:808–817.

5. Lábr K, Špinar J, Pařenica J, et al. Betablokátory v registru chronického srdečního selhání FAR NHL. Kardiol Rev Int Med 2017;19:68–72.

6. Špinarová M, Špinar J, Pařenica J, et al. Preskripce a dávkování inhibitorů RAAS u pacientů s chronickým srdečním selháním v registru FAR NHL. Vnitř Lék 2018;64:1801–7592.

7. Maggioni AP, Dahlström U, Anker SD, et al. Are hospitalized or ambulatory patients with heart failure treated in accordance with European Society of Cardiology guidelines? Evidence from 12440 patients of the ESC Heart Failure Long‑Term Registry. Eur J Heart Fail 2013;15:1173–1184.

8. Marti CN, Fonarrow GC, Anker SD, et al. Medication dosing for heart failure with reduced ejection fraction‑opportunities and challenges. Eur J Heart Fail 2019;21:286–296.

9. Yancy CW, Januzzi JL Jr, Allen LA, et al. 2017 ACC expert consensus decision pathway for optimization of heart failure treatment: answers to 10 pivotal issues about heart failure with reduced ejection fraction: a report of the American College of cardiology task force on expert consensus decision pathways. J Am Coll Cardiol 2018;71:201–230.

10. Lazárová M, Lazár D, Málek F, et al. Heart failure disease management program, its contribution to established pharmacotherapy and long‑term prognosis in real clinical practice – retrospective data analysis. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2018; doi.org/10.5507/bp.2018.059

Zdroj: MT