Optimalizace a časování léčby u pacientů s CHOPN

Součástí programu podzimního Výročního zasedání Evropské respirační společnosti (ERS) v Madridu bylo i sympozium podpořené společností Boehringer Ingelheim. Hlavním tématem zde byl pacient jako středobod léčebného zájmu. Hovořilo se také o tom, do jaké míry lze v reálné pneumologické praxi nabízet nemocným s CHOPN skutečně personalizovanou medicínu. V neposlední řadě se na tomto setkání na základě recentních dat diskutovalo o tom, kteří nemocní profitují z léčby inhalačními steroidy.

Sympozium otevřela přednáška s názvem „Dělejme to správně aneb Jak výběr inhalátoru přímo ovlivňuje kontrolu nemoci u pacienta“. Té se ujal prof. Donald A. Mahler z Darthmouth College (New Hampshire, USA).

„Při preskripci léků na CHOPN se většinou už ani nezamýšlíme, zda máme volit krátkodobě či dlouhodobě působící přípravek, nebo zda je načase zahájit kombinovanou terapii. Stejně tak nepřemýšlíme o cestě podání, tj. prostřednictvím jakého inhalátoru bude látka do plic dopravena. Většinou je to proto, že podle aktuálních guidelines víme, jaký typ léku chceme předepsat, a každý z nás má svá preferovaná konkrétní léčiva,“ řekl prof. Mahler v úvodu. Podle výzkumu mezi americkými pneumology, praktiky a interními specialisty se 89 % lékařů primárně rozhoduje podle typu účinné látky, nikoli podle cesty podání, mezi jednotlivými specializacemi nebyl výrazný rozdíl. Profesor Mahler také krátce shrnul, které typy inhalátorů jsou běžně k dispozici – MDI (metered dose inhalers) neboli aerosolové dávkovače, např. Berodual, Atrovent, do skupiny MDI se řadí také takzvané mlžinové inhalátory – přípravky z řady Respimat. Dále jsou na trhu dechem aktivované aerosolové dávkovače (BAI), např. řada Ellipta, inhalátory pro práškovou formu léku (DPI – dry powder inhalers), na českém trhu systém Handihaler. Pro domácí nebulizace se pak využívají vlhké či ultrazvukové aerosoly.

Lékař by se však měl vždy aktivně zajímat o to, jaký inhalátor vlastně pacient používá, především pak v případě, že navzdory indikované terapii nedochází ke zlepšení či stabilizaci stavu (za předpokladu, že pacient lék užívá). Je vhodné ověřit, jak pacient s inhalátorem manipuluje a zda dobře zná doporučený postup inhalace. Profesor Mahler dodává, že v poslední době přibylo studií věnujících se právě této problematice. V České republice probíhala v roce 2019 multicentrická studie u více než pěti set pacientů, která sledovala četnost chyb při manipulaci s inhalátory. Pacienti měli opakovaně v jednotlivých krocích ukázat, jak zvládají obsluhu svého inhalátoru (připravit inhalátor k užití, kompletní výdech před užitím, nádech z inhalátoru a zadržení dechu). Porovnávalo se, kolika chyb se nemocní dopustí při použití různých systémů. Obecně byla největší chybovost při výdechu před inhalací a při samotném nádechovém manévru. V součtu nejmenší procento pacientů chybovalo při užití Respimatu a Genuair systému, naopak bylo zaznamenáno vysoké procento selhání při nádechu u DPI inhalátoru (prakticky nezávisle na konkrétním typu pomůcky).

„Chyba při nádechovém manévru může být zaviněna nedostatečnou fyzickou zdatností – práškové inhalátory (DPI) potřebují ke své aktivaci určitou nádechovou rychlost. Každý konkrétní přípravek má jiný vnitřní odpor a od toho se odvíjí i ona nádechová rychlost. Asi polovina všech pacientů není schopna vyvinout dostatečně kvalitní inspirační podtlak k vytvoření turbulentního víření, desagregace účinné látky z nosiče a následně k dopravení těchto částeček do dýchacích cest. Objektivním ukazatelem síly pacienta je PIFR (peak inspiratory flow rate – maximální nádechová rychlost). Ten lze objektivizovat s pomůckou In-Check dial, což je výhodné při výběru inhalátoru. Pokud je pacient schopen vytvořit průtok nad 60 l/min, jsou v obecné rovině DPI inhalátory vhodné, při průtoku 30–60 litrů je vhodné vybírat podle vnitřního odporu přípravku (u všech je definován). Při hodnotě menší než 30 litrů za minutu je nejlepší volbou inhalátor z jiné skupiny. Z dlouhodobých sledování víme, že jedinci neschopní vyvinout dostatečnou nádechovou rychlost pro správné fungování inhalátoru mají signifikantně vyšší riziko exacerbace a byli častěji přijímání k rehospitalizaci do 90 dní od dimise; zde je vhodné přejít na jiný typ preparátu,‘“ dodal prof. Mahler.

Důvodů, proč nejsou někteří pacienti schopni vytvořit dostatečný nádechový manévr, je mnoho. Může jít o svalovou slabost, plicní hyperinflaci, obezitu, špatnou edukaci, nedostatečnou manuální zručnost. Profesor Mahler nabídl i praktické ověření: „Nízké nádechové maximum lze ověřit spirometricky. Při bronchodilatačním testu je velká diskrepance mezi hodnotou FEV₁ dosaženou po nebulizačním podání bronchodilatancia oproti hodnotě FEV₁ po testu s farmakem distribuovaným pomocí DPI.“

KLINICKÉ STUDIE VS. REALITA

Další přednáškou navázal prof. Mark Miravittles z univerzitní nemocnice v Barceloně, který se věnoval rozdílům mezi ideálním světem při sledování pacientů v klinických studiích a realitou běžné praxe. „Je důležité si uvědomit, k jaké studii se vztahují výsledky, na něž se díváme. Zcela jiný přístup je k pacientům v kontrolovaných studiích, kdy opravdu víme, jak přesně a jak správně užívají své léky a zda dodržují léčebný postup, oproti dlouhodobým studiím, které monitorují pacienty v běžné praxi. Můžete se dovtípit, které výsledky budou blíž realitě. Vždy je dobré podívat se na věk pacientů, pokročilost jejich onemocnění, fenotyp choroby, komorbidity, dále pak na sílu důkazu, počet sledovaných osob a délku studie,“ uvedl prof. Miravittles a přešel k cílům léčby. Ideální je terapie, která potlačuje běžné symptomy onemocnění (u CHOPN na prvním místě dušnost) a snižuje počet akutních zhoršení stavu nemocného. Exacerbace jsou nejčastějším důvodem k akutní návštěvě u plicního lékaře či k hospitalizaci v populaci s CHOPN. Jak je to ale s četností samotných exacerbací, se ukázalo až v poslední době. Dle studie SPIROMICS jsou největší skupinou nemocných non‑exacerbátoři, tj. osoby, které během tříletého sledování netrpí žádnou exacerbací. V této studii se jednalo asi o 50 % nemocných napříč všemi stadii dle GOLD; potvrdila to i studie POPE, která sledovala více než 3 000 nemocných. Pod termín nefrekventní exacerbátor (tj. 0 nebo 1 exacerbace ročně) spadaly v této studii přes dvě třetiny sledovaných. „Z toho by měla vycházet i námi vedená léčba, u stabilních pacientů není důvod ji zbytečně eskalovat. Nedávno byly ukončeny studie hodnotící výsledky kombinovaných přípravků s inhalačními steroidy. Co tedy z nich pro nás plyne?“ zeptal se prof. Miravittles.

Kontrolovaná studie FLAME srovnávala efekt LAMA/LABA versus LABA/IKS na četnost exacerbací, přičemž u pacientů na terapii LAMA/LABA bylo zaznamenáno o 17 % exacerbací méně. Poté studie TRIBUTE srovnávala trojkombinaci (LAMA/LABA/IKS) se standardní dvojkombinační bronchodilatační terapií. V souhrnu došlo k malému, ale prokazatelnému poklesu exacerbací. Zajímavé je, že se celkově nezlepšil výsledek pacientů, ale že z této terapie profitovali především pacienti s eozinofilií v krevním obraze. V souladu s tím jsou i výsledky studie, která se na inhalační steroidy dívala z opačného pohledu, a to při jejich postupném vysazování. U pacientů, jimž byla léčba odebrána, došlo k velmi malému poklesu funkční kapacity (v průměru 40 ml FEV₁), při bližším zkoumání ale vybočovala podskupinka s výraznějším poklesem plicních funkcí (asi o 150 ml FEV₁) – jednalo se o nemocné s více než 400 eozinofily v mikrolitru krve. Ve studii DACCORD, v níž byla sledovaná skupina ve skutečnosti velmi blízká reálné populaci se 70 % non‑exacerbátorů, byl na trojkombinační terapii zaznamenán větší počet exacerbací.

Profesor Miravittles tedy uzavřel toto téma s tím, že léčba inhalačními kortikoidy v indikovaných případech vede k signifikantnímu zlepšení kvality života nemocných; stejně tak ale v případech, kdy léčba není prokazatelně indikována, s sebou nese potenciální riziko zhoršení stavu našich pacientů. Ze sledování více než 40 000 pacientů byla stanovena hranice 300 eozinofilů v mikrolitru jako výhodná pro zahájení léčby IKS, z dostupných dat se jedná o 26 % všech nemocných s CHOPN.

VOLBA SPRÁVNÉHO LÉKU

Dalším řečníkem byl prof. David Price z univerzity ve skotském Aberdeenu s přednáškou „Volba správného léku k usměrnění CHOPN“, kde mimo jiné shrnul do praktických doporučení přednášky svých kolegů. „Nejčastějším symptomem v populaci s CHOPN je dušnost, ale míra dušnosti je velmi subjektivní, a ač máme některé do určité míry objektivizující nástroje (mMRC, CAT), nelze se jimi řídit jako jedinými ukazateli účinnosti léčby. Obvykle to jsou parametry, jež umíme laboratorně nebo jinak objektivizovat, nazýváme je validními biomarkery a jejich kombinací vzniká fenotyp pacienta. Nejčastěji využíváme ukazatele FEV₁, objem produkovaného sputa či počet exacerbací za rok. Pokud mám tedy zdůraznit jeden parametr, zaměřil bych se na exacerbace. Víme, že frekventních exacerbátorů s CHOPN je v našich pneumologických ambulancích relativně málo, mnohem více je jich u astmatiků či nemocných a ACOS. Zdá se, že za tím vším mohou být již zmíněné eozinofily. Nabízí se tedy snadné vodítko k tomu, komu terapii inhalačními kortikoidy nasadit. Snaha o zlepšení potenciálně ovlivnitelných markerů onemocnění je správným léčebným přístupem k pacientovi a je součástí moderní medicíny. Bronchodilatancia jsou základem terapie pro naprostou většinou pacientů, tlumí zmíněnou dušnost, zlepšují plicní funkce. Určité subpopulace pacientů mohou profitovat z inhalačních steroidů, eozinofílie v krevním obraze a FeNO mohou být dobrým prediktorem odpovědi na léčbu IKS. Nízký počet eozinofilů (pod 150 v mikrolitru) je prediktorem špatné odpovědi na systémové i inhalační steroidy, navíc neindikovanou léčbou zvyšujeme riziko bakteriální infekce.“

PERSONALIZACE LÉČBY

Celé sympozium uzavřel doktor Omar Usmani z Imperial College London, jehož přednáška „Jak překonat dechová omezení našich pacientů, aby dosáhli co nejlepší kontroly svého onemocnění“ se věnovala onemocnění malých cest dýchacích a byla plná praktických rad k výběru vhodného inhalátoru. „Stále větší důraz se klade na personalizaci léčby a výběr inhalátoru by měl být zcela jistě založen na celé řadě individuálních charakteristik pacienta. Rád tuto volbu přirovnávám k výběru auta. Téměř každým autem nakonec nějak dojedu z bodu A do bodu B, ale podle toho, jestli trávím čas na dálnicích nebo na vinutých horských silničkách, budu volit to, které je pro mě nejlepší. A stejně vypadá proces při výběru inhalátoru. Tak jako u auta mě zajímá motor (způsob aktivace) a palivo (podávaná molekula),“ pomohl si přirovnáním dr. Usmani. Inhalátor lze podle něj snadno charakterizovat rychlostí a dobou proudění aerosolu, frakcí a velikostí účinných částic a v případě DPI vnitřním odporem. Pacienta na straně druhé charakterizuje jeho maximální nádechová rychlost (PIFR), adherence k léčbě a zvládnutá inhalační technika. Aby byla léčba CHOPN efektivní, musíme nejen vše výše jmenované znát, ale také to při volbě vhodné inhalační pomůcky zohlednit. V doporučeních GOLD z roku 2019 je inhalační technika součástí léčebného postupu a při neúspěchu léčby se doporučuje buď výměna inhalátoru, nebo účinné látky – ani jeden přístup není přímo preferován. K docílení žádaného efektu je pak nutné pacienta opakovaně edukovat v používání inhalátoru. Doktor Usmani se také zaměřil na otázku, kam je potřeba lék dopravit: „Místem, kde chceme léčebně působit, jsou malé dýchací cesty, ostatně od roku 2017 je právě v definici CHOPN přímo onemocnění malých cest dýchacích zmíněno. Jejich zužováním, které vede až k jejich funkční ztrátě, je patofyziologicky dobře objasněn air trapping a hyperinflace. Tíži takové poruchy umíme změřit při rutinním spirometrickém vyšetření, ale k přesnému monitoringu onemocnění malých dýchacích cest je výhodnějším nástrojem oscilometrie, která, ač známá více než 50 let, je v praxi málo využívána. Přitom na rozdíl od spirometrie nevyžaduje usilovné dechové manévry, a je tudíž použitelná pro širší spektrum nemocných (děti, neuromuskulární choroby atd.).“

Při srovnání postižení malých dýchacích cest a tíží CHOPN byla prokázána těsná korelace: čím těžší CHOPN, tím větší postižení malých dýchacích cest (u CHOPN IV bylo toto postižení u 96 % pacientů). „Co to ale ve skutečnosti ty malé dýchací cesty jsou?“ položil si otázku dr. Usmani. „Jedná se o průdušky s průměrem menším než 2 mm, v bronchiálním stromu je nalezneme přibližně od úrovně sedmého dělení, jedná se o bronchioly a terminální bronchioly (bronchoskopicky dosáhneme do úrovně čtvrtého dělení). A ty úplně nejzajímavější oblasti pro léčbu CHOPN, tj. místa, kam potřebujeme molekuly léku dopravit, jsou pod sedmnáctým dělením a známe je jako respirační bronchioly. Abychom mohli zaručit, že se většina látky nezachytí a nezůstane ve vyšších etážích dýchacích cest, je ideální částice menší než 4,7 mikronu. A přesně tyto částice tvoří díky unikátnímu systému mlžinového aerosolu Respimat, jejich prokázaná depozice je 47 % ve velkých a 53 % v malých dýchacích cestách.“ Ze studií dokazujících efektivitu Respimatu vybral dr. Usmani tu z roku 2018, jež srovnávala 44 pacientů s prokázaným postižením malých dýchacích cest; všichni byli naivní ve smyslu předchozího užívání Respimatu a průměrný FEV₁ ve sledované skupině byl 68 %. Sledovaní užívali nejméně po dobu 3 měsíců tiotropium cestou Handihaleru (nízká frakce malých molekul, průměrná velikost částice 18 μm), následně byli zaškoleni v manipulaci s Respimatem a po 14 dnech této terapie byly srovnány hodnoty FEV₁ a oscilometricky zjištěného postižení malých dýchacích cest. U všech pacientů došlo ke zlepšení plicních funkcí v obou parametrech.

Na závěr přidal dr. Usmani praktickou radu: „Jak tedy v roce 2019 vybrat ideální inhalátor? Od přístroje chceme vysokou frakci malých molekul, malou orofaryngeální depozici, intuitivní používání a snadnou manipulaci, pro přehled o stavu náplně je výhodné počítadlo dávek a opakovaně použitelná pomůcka, do níž se doplňuje pouze cartridge s účinnou látkou. A jak se vypořádat se zmiňovaným nádechovým maximem, když nemáte po ruce žádný sofistikovaný nástroj k jeho změření? Z mojí zkušenosti výborně funguje poprosit nemocného o dva různé typy nádechu a dívat se, jak se to zvládá. Pokud zvládne rychlý a opravdu hluboký razantní nádech během 2–3 vteřin, je vhodným kandidátem pro léčbu DP inhalátorem. Když lépe zvládá klidný, pomalý, vyrovnaný nádech trvající 4–5 sekund, je dobrou volbou MDI či mlžinový inhalátor. V případě, že je pacient schopen obojího, nelze prakticky udělat při volbě inhalačního systému chybu.“

Zdroj: MT