Opravdu tak potřebujeme vasoprotektiva?

V devadesátých letech jsme za pentoxifyllin vydali každoročně neuvěřitelnou téměř miliardu korun. Postupně, dá se říci "kontrolovaným pádem", se podařilo omezit preskripci vasoprotektiv, tedy nejen pentoxifyllinu, ale též naftidrofurylu, které pak již nefigurují v první desítce nejčastěji užívaných léčiv. Nicméně stále vydáváme za tuto skupinu léků více než třetinu miliardy korun - pentoxifyllin a naftidrofuryl se o to přičiňují rovným dílem, každý 150 miliony. Vyjádřeno v počtu léčených, vasoprotektiva užívá u nás každý 5. až 8. senior.

Podívejme se, jaká je situace v ostatních regionech. Ve Skandinávii s její velmi racionální preskripcí nejsou vasoprotektiva registrována vůbec, v anglofonní oblasti (USA a Velká Británie) je spotřeba zcela okrajová, téměř stejně je tomu v oblasti Středomoří. Jedinou výjimkou je Německo a střední Evropa a tato oblast se dá nazvat královstvím vasoprotektiv. Položme si otázku, zda je takováto praxe racionální. Podívejme se na pentoxifyllin a naftidrofuryl, nepochybně hlavní představitele této skupiny, ve světle medicíny založené na důkazech. Vzhledem k tomu, že pro vasoprotektiva nemáme velké kontrolované studie, jsme odkázáni převážně na souhrnné analýzy; optimálně jsme volili práce z velmi věrohodného a prestižního pracoviště - Cochraneova institutu.

Vasoaktivní léky jsou heterogenní skupinou léčiv, u nichž se kombinuje vasodilatační mechanismus působení s hemorheologickým a případně antitrombotickým působením. Vlastní vasodilatace, která je rozhodujícím účinkem např. xantinol nikotinátu (Xanidil), není pro léčbu nemocných s postižením periferního tepenného řečiště nejvýhodnější pro vysoké riziko steal fenoménu, tj. odklonu krevního toku do neischemických oblastí s následným prohloubením stávající ischémie.

Podobně nejsou doporučována léčiva na bázi derivátů námelových alkaloidů s čistě vasodilatačním efektem při blokádě serotoninových a adrenergních .1 receptorů a stimulaci dopaminových receptorů - např. jde o dihydroergotoxin. Efekt standardizovaných extraktů ginkgo biloba v indikaci poruch periferního a centrálního prokrvení není sice dosud uzavřen, metaanalýzy Cochraneova institutu však konstatují, že klinický efekt na prodloužení klaudikační vzdálenosti ani na zlepšení mozkové perfuze není prokázán.

V klinickém užívání zůstaly v angiologických, neurologických, otorhinolaryngologických i kardiologických indikacích dva přípravky s komplexnějším, tedy převážně s jiným než vasodilatačním působením - naftidrofuryl a pentoxifyllin. Jejich hlavní indikací je prodloužení klaudikačního intervalu u nemocných s ICHDK ve stadiu krátkých klaudikací, tj. ve stadiu IIb dle Fontainea. Skupina prostanoidů je naopak indikována až ve stadiích pozdějších, tedy ve stadiu klidových bolestí a trofických změn (stadium III a IV). Inhibitor fosfodiesterázy III - cilostazol -, indikovaný ve všech stadiích ICHDK, zejména však u klaudikantů, není v ČR dostupný. Naftidrofuryl i pentoxifyllin mají sice obdobné indikace, každý však působí jiným mechanismem účinku, je proto vhodné podívat se na problematiku odděleně.

V jakém světle se ukázal pentoxifyllin

Prvním z dvojice je metylxantinový derivát pentoxifyllin (Trental, Agapurin aj.). Mechanismus účinku je komplexní, pro klinický účinek má zřejmě největší význam zvýšení deformability erytrocytů a leukocytů a inhibice agregace trombocytů.

Tento efekt je dán inhibicí fosfodiesterázy typu I se zvýšením nabídky intracelulárního cyklického adenosin monofosfátu - cAMP. Vasodilatační efekt je např. ve srovnání s jiným metylxantinem - xantinol nikotinátem - relativně potlačen. Pozorováno je též snížení plazmatických koncentrací fibrinogenu, které by mohlo přispívat k antitrombotickému účinku.

Dokumentována je též inhibice uvolňování cytokinů (zejména TNF. a některých interleukinů). Který z experimentálně zjištěných účinků má rozhodující klinický význam, není zřejmé. Předpokládá se však, že pentoxifyllin působí především jako rheologikum. Díky zvýšení deformability erytrocytů a prevenci jejich "penízkovatění", spolu se stabilizací leukocytů a trombocytů, klesá viskozita krve v oblasti mikrocirkulace a jsou zlepšeny tokové vlastnosti krve.

Pentoxifyllin je určen k užití v řadě indikací: chronické periferní vaskulární onemocnění (tepenného i žilního původu), poruchy cerebrovaskulární cirkulace, akutní a chronická nedostatečnost prokrvení sítnice a cévnatky a akutní funkční poruchy vnitřního ucha. Podíváme-li se na doklady o klinickém účinku, je zřejmé, že efekt je v řadě indikací zcela nevýznamný a ve srovnání s jiným způsobem léčby zanedbatelný.

V indikaci léčby ICHDK ve stadiu klaudikací žádná z provedených studií neukázala přesvědčivý účinek, jejich metaanalýza pak dokumentovala prodloužení bezbolestného klaudikačního intervalu pouze o několik procent, v absolutní vzdálenosti o 21 m (95% CI - 0,7 až 41,3 m), celková klaudikační vzdálenost vzrostla o 44 m (95% CI - 14,1 až 73,6 m). Vzhledem k tomu, že do studií byli zařazeni nemocní i ve stadiu IIa, tj. s dlouhým klaudikačním intervalem, lze konstatovat, že efekt byl klinicky nevýznamný.

Též další analýzy docházejí k závěru, že účinek pentoxifyllinu na prodloužení klaudikační vzdálenosti není dokumentován. Podobně nebyl pozorován vzestup kotníkových tlaků či kotníkového indexu, tedy ani objektivní sledování poruchy prokrvení neprokázalo zlepšení.

Též pro ostatní, převážně okrajové indikace (vaskulární demence, diabetická angiopatie a retinopatie, stavy po cévní mozkové příhodě, srdeční selhání) nejsou doklady o významném klinickém účinku. Podobná je situace v léčbě poruch prokrvení statoakustického aparátu. Nejsou žádné validní studie dokládající efekt na zlepšení sluchu či ústup závratí, jediná práce doložila zvýšení kochleární krevní perfuze, klinický účinek sledován nebyl. Jedinou výjimkou, kdy byl podán validní průkaz o účinku pentoxifyllinu, je zrychlení hojení bércových vředů.

Metaanalýza Cochraneova institutu z roku 2007 doložila významné urychlení zhojení bércových vředů o 70 % (RR 1,70, 95% CI - 1,30 až 2,24) proti placebu. V kombinaci s kompresní léčbou (standardní postup) byl efekt ještě výraznější a počet zhojených vředů vzrostl na více než dvojnásobek (RR 2,25, 95% CI - 1,49 až 3,39). Výskyt nežádoucích účinků byl sice výrazný - proti placebu vzrostl o 56 % -, nicméně naprostá většina byla málo významná, zpravidla se jednalo o dyspeptické potíže. Dá se konstatovat, že jediná indikace pentoxifyllinu - urychlení hojení bércových vředů - je dnes jedinou uznávanou indikací a v doporučených postupech je klasifikována na úrovni evidence IB, tedy i při omezeném dokladu o účinku platí souhlas odborníků, že postup by měl být použit.

Shrneme-li, pak jedinou racionální indikací pentoxifyllinu je dnes hojení bércových vředů, užití v ostatních indikacích, tedy u nemocných s klaudikacemi, je sice možné, rozhodně však není zásadně přínosné - tedy racionální.

Vítězí režimová léčba

Druhým léčivem s podobnými indikacemi je naftidrofuryl - piperazinový derivát, antagonista účinku serotoninu, původně vyvinutý jako antihistaminikum. Inhibicí serotoninových receptorů působí snížení tonu hladké svaloviny stěny cévní a snižuje odezvu na vasokonstrikční podněty.

Farmakodynamické působení je komplexní - spočívá ve zvýšení deformability erytrocytů a v mírném vasodilatačním účinku (působí jako nepřímý blokátor vápníkového kanálu). Zvýšení počtu dopaminových receptorů v CNS stojí v pozadí za vzácnějším výskytem extrapyramidových projevů. Nejasný klinický dopad má inhibice aktivace trombocytů zablokováním jejich serotoninových receptorů. Naftidrofuryl se používá převážně při poruchách prokrvení v oblasti končetin a mozkové cirkulace.

Nutno upozornit, že v praxi se podává zpravidla v subterapeutických dávkách. Z tohoto poddávkování plyne určitá skepse k jeho účinku. Nicméně při správném podávání a správné indikaci má léčba naftidrofurylem své opodstatnění. Jeho indikace však zdaleka není plošná a je racionální selekce nemocných podle stadia choroby i podle výsledného terapeutického účinku.

Na základě výsledků klinických studií a zejména jejich metaanalýz je možno konstatovat při podávání standardní dávky 3x 200 mg denně po dobu několika měsíců středně významné prodloužení bezbolestné klaudikační vzdálenosti řádově o třetinu a maximálního klaudikačního intervalu asi o 40 procent. Tato analýza vychází z hodnocení Cochraneova institutu z roku 2008, které zahrnulo sedm studií kontrolovaných placebem, provedených u 1 266 nemocných. Bylo doloženo prodloužení bezbolestného klaudikačního intervalu o 37 % (CI 95 % - 27 až 49) po půl roce léčby při dávce 600 mg denně ve srovnání s placebem. Maximální klaudikační vzdálenost se prodloužila o 40 % (při CI 95 % v rozmezí 19 až 63). Z klinického hlediska je prodloužení bezbolestné i maximální vzdálenosti středně významné.

Ke zlepšení stavu nedošlo zdaleka u všech nemocných, proto se sledovalo, u jaké části probandů došlo ke klinicky jednoznačně významnému účinku, tj. ke vzestupu nejméně o polovinu klaudikačního intervalu. Prodloužení bezbolestné a maximální klaudikační vzdálenosti proto analyzoval stejný tým pracovníků v metaanalýze klaudikačních vzdáleností u individuálních nemocných.

Prodloužení bezbolestné vzdálenosti alespoň o 50 % se objevilo u necelé čtvrtiny nemocných - 22,3 % (CI 95 % - 17,1 až 27,6). Zjištěný NNT (number need to treat) byl 4,48 nemocných po dobu šesti měsíců. Jinak řečeno, je nutno léčit 4 až 5 nemocných po dobu šesti měsíců, abychom u jednoho z nich docílili skutečně významný efekt, tj. prodloužení klaudikační vzdálenosti nejméně o polovinu.

Při posuzování efektu naftidrofurylu je důležité jeho srovnání s jinými léky užívanými k léčbě klaudikací, tj. s pentoxifyllinem či s cilostazolem a s režimovou léčbou. Head to head srovnání naftidrofurylu s pentoxifyllinem a s cilostazolem bylo předmětem studie provedené u nemocných s klaudikacemi. Během 24 týdnů léčby byly vzájemně postupně porovnávány všechny tři léky.

Pentoxifyllin prodloužil maximální klaudikační vzdálenost o 45 %, naftidrofuryl zvýšil vzdálenost o 57 % a cilostazol o 75 %; tedy naftidrofuryl prodloužil maximální klaudikační interval více než pentoxifyllin a méně než cilostazol.

Porovnáme-li však farmakoterapii s režimovou léčbou - pravidelnou chůzí -, je fyzický trénink výrazně účinnější. V metaanalýze řady studií vzrostla bezbolestná klaudikační vzdálenost téměř na trojnásobek - konkrétně se prodloužila o 179 procent.

Ve srovnání se vzestupem bezbolestné klaudikační vzdálenosti o 37 % při léčbě naftidrofurylem je fyzický trénink mnohonásobně účinnější. Podobně bylo pozorováno větší prodloužení bezbolestného i maximálního klaudikačního intervalu při léčbě statiny či po abstinenci kouření než při pentoxifyllinu a naftidrofurylu. V indikaci léčby ischemických mozkových příhod a následných stavů se ukázal být naftidrofuryl neúčinný. Metaanalýza autorů Cochraneova institutu neukázala nejmenší přínos.

Shrneme-li, pak farmakoterapie naftidrofurylem signifikantně prodloužila klaudikační interval bezbolestný i maximální, o třetinu až o polovinu. Významného klinického efektu, tj. prodloužení klaudikačního intervalu o více než 50 %, bylo dosaženo u jedné čtvrtiny nemocných. Výsledky jsou platné pro skupinu nemocných s ICHDK ve stadiu klaudikací ve stadiu IIb Fontaineovy klasifikace (naprostá většina studií provedena u nemocných v tomto stadiu, tedy s klaudikačním intervalem pod 200 m).

Léčba naftidrofurylem byla účinnější než léčba pentoxifyllinem, avšak významně méně efektivní proti léčbě fyzickým tréninkem (chůze), abstinencí kouření či léčbou statiny nebo cilostazolem. Naopak pro léčbu ischemických mozkových syndromů se neukázal být naftidrofuryl přínosem.

K řešení stačí málo

Jaké je poselství z těchto studií pro praxi? Optimální léčbou nemocného s ICHDK tedy nejsou vasoprotektiva, ale chůze vedoucí opakovanou drobnou ischémií k rozvoji kolaterál. Z farmakoterapie jistě budeme volit postupy snižující riziko aterotrombotických komplikací - tedy antitrombotickou (protidestičkovou) léčbu, statiny a podporu usnadňující odvykání kouření.

Racionální je omezit podávání vasoprotektiv na naftidrofuryl - jistě v dávce 600 mg denně - jen pro nemocné s krátkým klaudikačním intervalem (tj. pod 200 m). Vzhledem k tomu, že z léčby významně profitoval pouze každý čtvrtý nemocný, měli bychom po 3 až 6 měsících léčby zhodnotit efekt a při nedostatečném účinku, tj. klinicky nevýznamném prodloužení klaudikační vzdálenosti, léčbu ukončit.

Bohužel, jak ukázaly recentní výsledky studie MOET-ICHDK, léčba nemocných s ICHDK není v naší republice optimální, pouze 21 % nemocných s ICHDK bylo iniciálně léčeno např. statinem, který je u těchto nemocných jednoznačně indikován ve všech stadiích onemocnění. Naopak vasoprotektivum (naftidrofuryl či pentoxifyllin) užívalo 64 % nemocných.

Jak je vidět, léčba nemocných s periferními formami aterotrombotického postižení zdaleka jednoznačně není racionální a musíme vynaložit veškeré úsilí, abychom tuto nepříznivou situaci dokázali změnit. První vlaštovkou v těchto snahách je již zmíněný úspěšný projekt angiologů a praktiků MOET-ICHDK zaměřený na časnou detekci asymptomatických či symptomatických případů ICHDK v terénní praxi a jejich správnou léčbu.

Téměř neuvěřitelnou skutečností je, že po roce projektu bylo statiny léčeno již plných 98 % nemocných. Stačí tedy málo a neuspokojivou situaci je možno úspěšně řešit.

To, že se nejedná o okrajovou záležitost, dokládají epidemiologická data: v důchodovém věku je symptomatickou formou ICHDK postiženo 10 až 20 % populace, asymptomatické formy tvoří asi stejně velkou skupinu.

Literatura u autorů

Zdroj: Medical Tribune