ONTARGET potvrdila kardiovaskulární protektivitu telmisartanu a jeho lepší bezpečnostní profil ve srovnání s ramiprilem

Představení výsledků studie ONTARGET, které byly prezentovány na výročním zasedání American College Of Cardiology (ACC) v Chicagu, patřilo v odborném medicínském světě bezesporu k nejočekávanějším událostem letošního jara. Plná verze studie byla 10. dubna publikována kde jinde než v prestižním americkém časopisu New England Journal of Medicine. Hned „po Chicagu“ studie ONTARGET pochopitelně zaplnila také přední strany českých odborných médií a programy vzdělávacích akcí specialistů i praktických lékařů.

Pokud jde o výsledky studie ONTARGET, ve stručné podobě jsme je zveřejnili již v MT 10/2008, tři dny před jejich publikováním v NEJM; následně jsme se k nim i s komentářem MUDr. Janského vrátili v MT 11/2008. Pokud se vám tato vydání nedostala do rukou, přinášíme vám při příležitosti vydání specializovaného kardiologického KAM souhrn výsledků studie ONTARGET ještě jednou.

O strategii léčby nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem, rozdílech mezi jednotlivými sartany a také o praktickém dopadu právě výsledků studie ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) na klinickou praxi se s podporou společnosti Boehringer Ingelheim koncem dubna přednášelo v reprezentačních prostorách bývalého benediktinského emauzského kláštera Na Slovanech v Praze.

Reakce na výsledky se různí – od nadšených přes opatrné až po víceméně skeptické. Existuje však několik okolností, za které nelze studii ONTARGET a její větvi TRANSCEND upřít prvenství. Studie drží pomyslný rekord v rychlosti zařazování pacientů (za jeden a půl roku téměř 30 000), současně jde o největší studii týkající se sekundární prevence a největší studii sledující účinnost jednoho ze sartanů (telmisartanu) v široké populaci pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem. ONTARGET se navíc snažila pojmout reprezentativní vzorek nemocných různého etnického původu, což se jí podařilo – kromě 71 % Evropanů bylo zahrnuto 9 % Číňanů, 10 % Latinoameričanů, 7 % obyvatel střední a východní Asie a 2 % Afričanů. Na studii se podílelo 733 center (z toho 10 z ČR), která zařadila celkem 25 620 pacientů do vlastní studie ONTARGET a 5 926 pacientů netolerujících inhibitory ACE do paralelní studie TRANSCEND.

Telmisartan je stejně účinný jako ramipril, ale je šetrnější

Na téma cílů a designu studie ONTARGET promluvil na semináři národní koordinátor této studie za Českou republiku MUDr. Petr Janský z Kardiovaskulárního centra FN v Motole.

Cíle ONTARGET byly inspirovány výsledky studie HOPE, která ukázala, že inhibitor ACE ramipril snižuje kardiovaskulární (KV) mortalitu, výskyt infarktu myokardu (IM), cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního onemocnění nebo diabetu. Inhibitory ACE nejsou ale tolerovány u 15 až 25 % těchto nemocných. Otázky týmu, který studii ONTARGET připravoval, vedeného prof. Salimem Yusufem z University v Hamiltonu v Kanadě, tedy zněly, zda jsou blokátory AT₁ receptoru (sartany) stejně účinné a lépe tolerované než inhibitory ACE a zda je kombinace sartanů a inhibitorů ACE lepší než monoterapie. Větev TRANSCEND pak u pacientů netolerujících inhibitory ACE sledovala  účinnost samotného telmisartanu v porovnání s placebem v prevenci KV morbidity a mortality.

Do studie ONTARGET byli zařazeni pacienti ve věku 55 let a výše, s vysokým KV rizikem a anamnézou ICHS, ICHDK, CMP nebo diabetu s orgánovým postižením. Naopak vyloučeny byly osoby, jak zdůraznil MUDr. Janský, se symptomatickým srdečním selháním a nekontrolovanou, i když léčenou hypertenzí. Primárním cílem studie byl výskyt KV mortality a morbidity (nefatální IM a CMP, hospitalizace pro srdeční selhání). Mezi sekundárně sledované cíle patřil výskyt nově diagnostikovaného srdečního selhání, diabetu, nefropatie, fibrilace síní a kognitivní poruchy.

V populaci pacientů převažovali hypertonici s dobře kontrolovanou hypertenzí (68,5 %), pacienti po infarktu myokardu (48,8 %), se stabilní anginou pectoris (34,8 %) a diabetem s orgánovým postižením (37,3 %). Na studii participovalo více mužů (73,3 %), průměrný věk zařazených pacientů byl 66 let a nemocní měli lehkou obezitu (BMI 28).

Pacienti byli ve studii ONTARGET randomizováni do tří skupin: terapie ramiprilem (10 mg/den), terapie telmisartanem (80 mg/den) a kombinace obou léků.

Po přibližně pětiletém sledování byla prokázána srovnatelná účinnost telmisartanu a ramiprilu v prevenci kardiovaskulární morbidity a mortality (telmisartan statisticky vzato

„remizoval“ v tomto ohledu s ramiprilem). Vítězství, na kterém především stojí úspěch studie ONTARGET, si telmisartan připsal za statisticky významně nižší výskyt nežádoucích účinků (kašel byl zaznamenán v 93 případech oproti 360 u ramiprilu, angioedém v 10 případech oproti 25).

Podtrženo a sečteno, studie ONTARGET přinesla zásadní informaci, že lékaři a pacienti mají k dispozici látku v podobě telmisartanu (obchodní název Micardis), která je stejně účinná jako dosavadní „zlatý standard“ a významně lépe tolerovaná (byl zaznamenán nižší výskyt kašle a angioedému, který může mít při postižení hrtanu až fatální průběh). 

Kombinační léčba sartanu a inhibitoru ACE naopak nepotvrdila očekávání, která do ní mnozí vkládali. Kombinace těchto dvou látek totiž nesnižuje KV morbiditu a mortalitu více než monoterapie, a je navíc spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků (hypotenze, synkopy, renální dysfunkce).

Není sartan jako sartan

Srovnání jednotlivých sartanů z pohledu farmakodynamiky, farmakokinetiky a bezpečnosti zprostředkoval posluchačům MUDr. Michal Prokeš ze společnosti Infopharm a.s. Telmisartan je nepeptidový, reverzibilní, nekompetitivní antagonista angiotensinu II, který selektivně blokuje AT₁ receptory bez ovlivnění jiných receptorových typů a skupin. Telmisartan má nejdelší biologický poločas z celé skupiny sartanů, a splňuje tak požadavky kladené na moderní antihypertenzivum: dávkování jednou denně (hodnoty poměru trough/peak činí 85 %, a potvrzují tak účinnost telmisartanu v průběhu 24hodinového intervalu). Telmisartan se po perorální aplikaci rychle resorbuje z trávicího ústrojí. Jeho biologická dostupnost je závislá na dávce a činí zhruba 43 procent. Telmisartan je z krevního oběhu rychle deponován do tkání a má výjimečně vysoký distribuční objem (asi 500 litrů). Biotransformace telmisartanu probíhá v játrech a tenkém střevě konjugací s kyselinou glukuronovou, poté je z 99 % vyloučen stolicí, zbylé jedno procento je vyloučeno ledvinami. Na biotransformaci telmisartanu se nepodílejí enzymy cytochromu P450, a proto je u něj na rozdíl od jiných zástupců skupiny sartanů riziko lékových interakcí na této úrovni minimální. MUDr. Prokeš také zdůraznil, že telmisartan na rozdíl od jiných sartanů aktivuje PPARγ receptory, které mají vliv na lipidový metabolismus (snížení dyslipidémie) a glycidový metabolismus (snížení inzulinové rezistence). Má navíc díky zanedbatelnému vylučování ledvinami výraznější nefroprotektivní účinek oproti ostatním sartanům.

Z výše uvedených charakteristik vyplývá, že telmisartan patří k dobře snášeným lékům a vzhledem k dávkování jednou denně má předpoklady pro dobrou compliance pacienta. Pro ošetřujícího lékaře, který bere v potaz kromě účinku, kvality a rizika také cenu léku, může být zajímavá skutečnost, že náklady na telmisartan (Micardis 80 mg) činí 6,66 Kč na den (DDD je 40 mg denně) a zhruba 200 Kč na 30 dní, což je téměř o 40 % méně než v případě ramiprilu 10 mg.

Jak léčit nemocné s vysokým KV rizikem a kdy se uplatní sartany?

Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc., který uvedl celé symposium svou přednáškou o strategiích léčby pacienta s vysokým KV rizikem, jmenoval hlavní cíle péče o tyto pacienty: stabilizace plátu a prevence trombotického uzávěru, zastavení či zpomalení aterogeneze, zabránění přestavby levé komory a vývoje srdečního selhání, prevence vzniku arytmií a profylaxe myokardiální ischémie v případě výskytu anginy pectoris. Budoucnost intervencí spočívá v multifaktoriálním přístupu (léčba dyslipidémie, léčba srdečního selhání, léčba protrombotického stavu, ovlivnění systému renin-angiotensin).

Efekt inhibitorů ACE a sartanů na aterotrombotický proces je srovnatelný, obě skupiny léků lze také v současnosti považovat za nejúčinnější nástroje k dosažení regrese hypertrofie levé komory u hypertenze. Inhibice systému renin-angiotensin je účinná v zabránění remodelace levé komory po IM, a je také doloženo zlepšení její funkce a snížení mortality u srdečního selhání a v neposlední řadě i zlepšení kvality života nemocných.

Studie ONARGET potvrdila další bezpečnou alternativu léčby

Jak zhodnotil jeden z autorů studie, prof. S. Yusuf, klinický význam studie ONTARGET spočívá v potvrzení srovnatelně účinné a bezpečné alternativy k ramiprilu. Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., z III. interní kliniky VFN v Praze dodává, že terapie telmisartanem je v ČR v současnosti také velmi levnou variantou léčby a stejně jako předchozí řečníci zdůraznil, že compliance sartanů je obecně velmi dobrá (adherence sartanů po prvním roce léčby činí 79 % oproti 69 % u inhibitorů ACE).

Kardiovaskulární morbidita a mortalita v ČR je dle slov prof. Hradce stále na pořadu dne: v roce 2006 zemřelo na KVO 45 % mužů a téměř 56 % žen. Ačkoli se stále prodlužuje průměrná délka života Čechů a na světovém žebříčku KV mortality stojíme s trochou optimismu někde uprostřed, stále je co dohánět (minimálně všechny evropské země na západ a sever od hranic ČR). Dle ÚZIS je v ČR dispenzarizováno 1 500 000 hypertoniků a stejný počet pacientů s dyslipidémií, 850 000 nemocných s ICHS, 100 000 nemocných s ICHDK a přes 700 000 diabetiků, kteří jsou velmi ohroženou skupinou z pohledu rizika vzniku infarktu myokardu.

Prof. Hradec v prevenci KV morbidity a mortality apeluje na praktické lékaře jako na stěžejní a nepostradatelný prvek lékařské péče. Praktičtí lékaři by se kromě svých zkušeností měli opírat o doporučené postupy „Prevence kardiovaskulárních onemocnění v dospělém věku“, které jsou konsensem deseti odborných společností ČLS JEP, nebo o jejich aplikovanou podobu připravenou Společností všeobecného lékařství ČLS JEP.

V preventivních opatřeních by měli být v centru zájmu pacienti s prokázanou ICHS, ICHDK a nemocní po CMP, dále symptomatičtí jedinci s vysokým rizikem KV onemocnění na podkladu aterosklerózy a jejich blízcí příbuzní 1. stupně, a konečně také osoby diagnostikované v běžné klinické praxi. Telmisartan má díky studii ONTARGET u těchto pacientů důkazy nejen o vysoké účinnosti v prevenci kardiovaskulární mortality a morbidity, ale i o vysoké bezpečnosti při jeho dlouhodobém podávání.

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 14/2008, strana KAM1

Zdroj: