Onkologie hledá poučení ze selhání iniparibu

Inhibitory enzymu poly(ADP‑ribóza) polymerázy (PARP), který sehrává významnou roli v reparačních procesech DNA, byly donedávna považovány za „černého koně“ na poli vývoje nových léků proti nádorovým onemocněním. Tyto inhibitory činí nádorové buňky náchylnějšími k poškození DNA. K inhibitorům jsou zvláště citlivé nádorové buňky, jež mají DNA poškozenou v důsledku chemoterapie nebo u nich došlo spontánně k mutacím, které narušují schopnost reparovat DNA. Největší naděje vkládali lékaři do iniparibu vyvinutého v pařížských laboratořích společnosti sanofi, který prošel úspěšně první i druhou fází klinických zkoušek. Ve třetí etapě klinických zkoušek, kde byl iniparib testován proti karcinomu prsu, však došlo k nečekanému selhání. Tento neúspěch od základů otřásl důvěrou v inhibitory PARP. V současné době je jen málo klinických pracovišť, která by plánovala testy dalších inhibitorů PARP.

Vědci, jimž nedávalo selhání nadějného léku spát, provedli další studie. Při testech na in vitro kulturách nádorových buněk se nakonec ukázalo, že iniparib neinhibuje aktivitu PARP. O to větší záhadou byl pozitivní efekt léku, na jehož základě byla schválena třetí fáze klinických zkoušek. Většina výsledků první i druhé fáze klinických zkoušek nebyla publikována. Zdá se, že pro in vitro studie byly použity vysoké koncentrace inhibitoru, jakých nelze při testech in vivo v nádoru dosáhnout.

Selhání léků proti nádorovým onemocněním v klinických zkouškách není ničím novým. V letech 2008 a 2009 prošlo klinickými zkouškami druhého stupně jen 18 % testovaných léků. Americká biotechnologická firma Amgen se pokusila ověřit publikované výsledky 53 preklinických studií léků, jež se jevily jako nadějné pro léčbu nádorových onemocnění.

Výsledky se potvrdily jen u šesti léků. Amgen si vybírá firmy pro spolupráci na základě svých vlastních ověření výsledků preklinických testů u stovek látek. Jak uvedli zástupci společnosti v rozhovoru pro vědecký časopis Science, v mnoha případech se ukázalo, že originální výsledky jsou nereprodukovatelné.

Podle zástupců Amgenu nejde v drtivé většině o vědomé vědecké podvody, ale o zcela neúmyslná metodická pochybení. Přesto představují tyto studie „falešnou stopu“, jejíž následování znamená pro farmaceutické firmy ztrátu finančních prostředků i času. Příběh iniparibu a dalších inhibitorů PARP je v tomto ohledu typický.

Firma sanofi ohlásila selhání iniparibu při klinických zkouškách v lednu 2011. Nedlouho poté oznámila společnost AstraZeneca neuspokojivé výsledky svého inhibitoru PARP olaparibu v klinických zkouškách léčby ovariálního karcinomu.

Na rozdíl od iniparibu však není u olaparibu pochyb o jeho schopnosti inhibovat enzymy PARP. Na negativních výsledcích klinických zkoušek olaparibu se mohlo významně podepsat rozhodnutí zahrnout do testů poměrně heterogenní populaci pacientů. V případě ovariálního karcinomu nebo karcinomu prsu se například nabízí možnost nasadit inhibitory PARP u pacientek nesoucích mutaci genů BRCA1 a BRCA2. Tyto mutace jsou provázeny defekty v reparačních procesech DNA, a buňky nesoucí mutace BRCA1 a BRCA2 jsou proto vůči inhibici PARP zvýšeně citlivé.

Odborníci, kteří na poli vývoje léků proti nádorovým onemocněním pracují, nehodnotí současnou hlubokou deziluzi ze selhání inhibitorů PARP jen negativně. V první fázi převládalo nad inhibitory PARP nezdravé nadšení. Nyní nazírá celé odvětví na inhibitory PARP s přehnanou skepsí. Určité „vystřízlivění“ a následný vyvážený přístup může vývoji nových léků jen prospět.

Prof. Ing. Jaroslav Petr, DrSc
Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune