Onkologie 21. století má nakročeno k imunoterapii

Určitou výjimkou v programu letošního kolokvia PragueONCO byla sekce nazvaná „Kam kráčí onkologie 21. století“. Ta nebyla vymezena nějakým konkrétním nádorovým onemocněním, ale její ambicí bylo ukázat na trendy, které podle všeho budou v následujících letech nabývat na důležitosti. Hlavním tematickým těžištěm byl v tomto případě nástup imunoterapie.

„Jednadvacáté století už asi poznalo, že vývoj nových cytostatik je sice zajímavá činnost, těžko ale náš obor výrazně posune. Pokud bychom měli jako onkologové nějak charakterizovat začátek nového milénia, mohli bychom říci, že začalo století renesance imunoterapie,“ zahájil sekci věnovanou pohledu do budoucna prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., přednosta Onkologické a radioterapeutické kliniky FN Plzeň, a dodal: „Imunoterapie přináší velice pozitivní výsledky i nemocným do té doby obtížně léčitelným či zcela inkurabilním, otevírají se nám nové možnosti i u malignit, kde naše snažení dosud selhávalo.“ Hlavním problémem podle prof. Fínka je nedostatek prediktivních faktorů. „Ten nám nedovoluje přesně cílit tuto léčbu a zvýšit tak podíl nemocných, kteří z ní budou mít prospěch. I zde ale dochází k rychlému vývoji.“

Zcela nové a překvapivé výsledky

O možném potenciálu imunoterapeutických postupů hovořil prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., přednosta Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN. Ten obsah svého sdělení vymezil otázkou: „Má imunoterapie šanci měnit dlouhodobé přežití napříč onkologickými indikacemi?“ Stručná odpověď podle něj zní: „Ano, má.“ Pak se zastavil u argumentů podporujících toto tvrzení. „Imunoterapie je po období skepse onkology vnímána jako znovu nalezená a perspektivní léčebná modalita. Inovativní imunoterapeutické přístupy využívající aktivaci imunitního systému nejenže zvyšují šanci na přežití u pacientů s některými nádorovými onemocněními, ale přinášejí i zcela nové – a někdy překvapivé – výsledky, které nebyly známy u chemoterapie, například ve smyslu možného pozdního nástupu léčebné odpovědi. Klasická kritéria pro hodnocení objektivní léčebné odpovědi používaná pro chemoterapii nejsou pro imunoterapii spolehlivá. Důležité je, že se zde v nebývalé míře setkáváme s dlouhotrvajícím efektem,“ zdůraznil prof. Petruželka.

V této souvislosti prof. Petruželka zmínil komplexní teorii tzv. editace nádorů imunitním systémem. Podle této teorie má nádorový proces tři stadia. Nejprve jde o fázi eliminace (Elimination), kdy jsou zřejmě denně z těla odstraňovány miliony potenciálně nebezpečných buněk. Když se to ale nepodaří, může větší či menší nádorová masa přetrvávat v těle až desítky let, aniž svému nositeli způsobuje problémy. Tomuto druhému stadiu se říká rovnováha (Equilibrium). Nádorové buňky sice v těle existují, ale imunitní systém je kontroluje do té míry, že svému hostiteli nezpůsobují žádné nebo jen minimální potíže. Třetí fáze a vlastní onemocnění se rozvine tehdy, pokud se většina nádorových buněk stane k působení imunitního systému rezistentní a unikne (Escape) imunitnímu dohledu.

Imunitní parametry mohou být i důležitější než TNM klasifikace

Recentní data ukazují, že imunitní reakce v rámci nádorového mikroprostředí může prognózu pacienta výrazně ovlivňovat. U některých nádorů se ukazuje, že imunologické markery mohou sloužit jako prediktivní i prognostické faktory. Na tomto základě vznikla metodika tzv. Imunnoscore. Jde především o práci týmu soustředěného kolem Jérôme Galona. Dosavadní přístup, založený na TNM systému, doplňuje parametry popisujícími infiltraci jádra nádoru a jeho okrajů cytotoxickými a paměťovými T‑lymfocyty, což by pro prognózu nemocného mohlo mít větší význam než samotné rozměry nádoru.

Imunoterapeutická tsunami

Časové osy, které popisují vývoj imunoterapie, obvykle jako začátek vyznačují rok 1891, kdy William B. Coley aplikoval pacientovi s inoperabilním sarkomem dávku streptokoků s představou, že imunitní reakce proti této infekci by mohla jako vedlejší efekt zasáhnout také nádor. V případě tohoto konkrétního nemocného se předpoklad skutečně potvrdil, pacient žil ještě dalších asi 27 let. Během dvacátého století se jako určité významné body udávají například využití vysokodávkovaného interleukinu 2 u některých nemocných s renálním karcinomem či použití BCG vakcíny u karcinomu močového měchýře. Po roce 2000 pak přestává být tato časová osa přehledná spolu s tím, jak se nové poznatky hromadí a překrývají. Tento vývoj po roce 2010 dále akceleruje. „V časopise Nature to nazvali imunoterapeutická tsunami. Zatím nejnadějnější způsob, kterým se zesiluje protinádorová reakce pacienta, je klinické využití blokády tzv. imunitních kontrolních bodů – ‚immune checkpoint blockade‘. To odstartovalo éru cílené protinádorové imunoterapie. Jde o blokování inhibičních molekul CTLA‑4 a PD‑1 – případně ligandů PD‑L1 a PD‑L2 – monoklonálními protilátkami. Na základě odbrzdění těchto inhibičních mechanismů dochází ke stimulaci imunity v žádoucím směru. K hlavnímu průlomu došlo v roce 2011 s nástupem prvního z inhibitorů CTLA‑4 ipilimumabu do léčby maligního melanomu,“ řekl prof. Petruželka s tím, že indikační rozsah imunoterapie se bude postupně rozšiřovat i mimo oblast maligního melanomu. Pozitivní výsledky jsou již k dispozici například u renálního karcinomu, nemalobuněčného karcinomu plic nebo karcinomu močového měchýře. Z hematoonkologických malignit potvrdily studie časné fáze účinnost PD‑1 blokády u Hodgkinova lymfomu. I u této terapie je nutné počítat s nežádoucími účinky. „Ty jsou jiné, než jsme byli zvyklí u jiných moderních onkologických přípravků. Částečně simulují autoimunitní proces. Vyžadují precizní podpůrnou onkologickou léčbu. Je třeba být na ně připraven a důkladně edukovat jak ošetřující personál, tak pacienta,“ uvedl prof. Petruželka.

V závěru svého sdělení prof. Petruželka zdůraznil, že za podávání imunoterapie je zodpovědný specialista s odbornou erudicí (atestací) v klinické onkologii. Úzká spolupráce s klinickými imunology a dalšími specialisty je ale samozřejmě nutná a žádoucí.

Pohled z klinické praxe

Na to, jak všechny tyto nové poznatky ovlivňují klinickou realitu, se zaměřila MUDr. Ivana Krajsová, primářka Dermatovenerologické kliniky 1. LF UK a VFN. I podle ní jsou mezníkem roky 2010–2011, kdy byly publikovány práce, které jednoznačně prokázaly, že ipilimumab dokáže statisticky významně prodloužit celkové přežívání pacientů s metastazujícím melanomem. „Výsledky, které nám od té doby jednotlivé studie přinášejí, jsou velmi povzbudivé. Zavedení inhibitorů kontrolních bodů imunity v terapii melanomu znamenalo zahájení zcela nové éry v léčbě tohoto onemocnění,“ řekl prim. Krajsová. Ipilimumab dosahuje kompletní odpovědi u 15 až 20 procent pacientů, u dalších 10 až 15 procent nemocných dochází ke stabilizaci onemocnění. „Charakteristickým rysem léčby je pozdní nástup léčebného účinku, ale pokud je vyvolána objektivní odpověď nebo stabilizace onemocnění, má většinou velmi dlouhé trvání, dosahující mnoha měsíců i let, což jsme nikdy dříve u melanomu neviděli. Dokazuje to i fáze plató charakteristická pro moderní imunoterapie, která se objevuje mezi druhým a třetím rokem léčby. Křivka přežití začíná být od určitého okamžiku rovnoběžná s horizontální osou – což pro řadu nemocných znamená dlouhodobou léčebnou odpověď a snad i vyléčení. Zatím nezemřel žádný pacient, který přežil sedm let od zahájení léčby ipilimumabem.“

Jak již bylo řečeno, dalším cílovým inhibičním receptorem T‑lymfocytů je receptor PD‑1. Aktivuje se vazbou s ligandem PD‑L1, který může být exprimován i nádorovými buňkami. Inhibice PD‑1 se projevuje podobně jako inhibice CTLA‑4, jeho zablokování podporuje proliferaci a aktivaci T‑lymfocytů a podporuje zvýšenou protinádorovou imunitní reakci. Na rozdíl od CTLA‑4 působí zejména na periferii v místě nádoru, což může být důvodem vyšší četnosti léčebných odpovědí. Vzhledem k tomu, že k jeho aktivaci dochází vazbou s ligandem PD‑L1, který je exprimován na nádorových buňkách, nabízí se otázka, zda by prediktivním faktorem léčebné odpovědi nemohla být právě exprese PD‑L1.

Nejdále na cestě do běžné klinické praxe jsou inhibitory PD‑1 nivolumab a pembrolizumab. Oba procházejí rozsáhlým klinickým hodnocením nejen u melanomu, ale i u řady dalších solidních nádorů, nejvíce u renálního karcinomu a nemalobuněčného karcinomu plic.

Pembrolizumab získal souhlasné stanovisko FDA v září 2014 a nivolumab v prosinci 2014 (před tím byl schválen v Japonsku). „Oba léky jsou schváleny pro léčbu v druhé linii u pacientů, u nichž selhala předchozí léčba ipilimumabem, v případě pacientů s pozitivní BRAF mutací je podmínkou i předchozí selhání léčby BRAF inhibitorem,“ uvedla MUDr. Krajsová a poté demonstrovala několik studií, ze kterých optimismus spojovaný s PD‑1 blokádou vychází.

Do studie s pembrolizumabem, publikované v časopise New England Journal of Medicine v roce 2013, bylo zařazeno 135 pacientů, a to jak po předchozí léčbě ipilimumabem, tak bez ní. Celková četnost léčebných odpovědí byla 38 procent, výsledky se příliš nelišily v závislosti na předléčení ipilimumabem. „Nivolumab již v prvních studiích prokázal vyšší četnost léčebných odpovědí než ipilimumab a stejně jako ipilimumab dokázal udržet dlouhou dobu trvání léčebných odpovědí, které přetrvávají i po ukončení léčby.“

Studie hlavní autorky Georginy V. Longové v roce 2014 porovnávala účinnost nivolumabu proti dakarbazinu. Vstupovali do ní dosud neléčení nemocní s metastazujícím melanomem a negativní BRAF mutací, primárním cílem bylo hodnocení celkové doby přežití. Toto klinické hodnocení bylo ukončeno předčasně pro jednoznačně lepší účinnost nivolumabu. Nivolumab byl významně účinnější v prodloužení celkového přežití, prodloužení PFS i v četnosti dosažených léčebných odpovědí. „Zlepšení celkového přežití nebylo ovlivněno expresí PD‑L1 a bylo pozorováno napříč všemi podskupinami nemocných. Nežádoucí účinky byly dobře zvládnutelné a konzistentní s předchozími pozorováními,“ komentovala MUDr. Krajsová.

Vůbec první studie třetí fáze s PD‑1 inhibitorem byla publikována na ESMO 2014. Porovnávala nivolumab s chemoterapií podle výběru investigátora (dakarbazinem nebo kombinací karboplatiny a paklitaxelu). Četnost léčebných odpovědí byla u nivolumabu 32 procent, u chemoterapie pouze 11 procent; nivolumab opět prokázal vyšší účinnost než placebo i u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba ipilimumabem nebo BRAF inhibitorem. Nebyla popsána žádná neočekávaná toxicita.

Když funguje synergie…

Samozřejmě se nabízí otázka, zda by současná blokáda obou kontrolních bodů nemohla mít synergický efekt. Výsledky studií, které se postupně publikují, předpoklad o synergii podporují. Podle práce publikované předloni v NEJM a jejích následných aktualizací při léčbě kombinací nivolumabu s ipilimumabem jeden rok přežívalo 85 procent pacientů, dva roky 79 procent. U dávky nivolumabu 1 mg/kg a ipilimumabu 3 mg/kg přežívalo rok dokonce 94 procent nemocných, dva roky pak 88 procent. „To jsou na metastazující melanom neuvěřitelná čísla. U většiny odpovídajících pacientů přitom došlo k redukci nádoru o více než 80 procent, jednalo se tedy o tzv. hlubokou léčebnou odpověď. Kombinace je doprovázena vyšším výskytem nežádoucích účinků, ty jsou však zvládnutelné při dodržování léčebných doporučení,“ zakončila prim. Krajsová.

Zdroj: Medical Tribune