Okrelizumab oddaluje dlouhodobou progresi RS

Data jasně prokazují význam léčby okrelizumabem, humanizovanou monoklonální protilátkou cílenou na antigen CD20, pro oddálení dlouhodobé progrese roztroušené sklerózy. Jako důležitý se přitom ukazuje faktor času – pacienti, kteří léčbu okrelizumabem zahájili časně, progredovali významně méně než pacienti, kteří byli na léčbu okrelizumabem převedeni později. Studie také ukazují, že pacienti k okrelizumabu velmi dobře adherují a perzistence na léčbě je vysoká.

Praktickým zkušenostem s okrelizumabem byla věnována přednáška na 8. ročníku konference Neurologie pro praxi, která se letos konala virtuálně. MUDr. Marek Peterka z Centra pro demyelinizační onemocnění Neurologické kliniky LF UK a FN v Plzni připomněl, že okrelizumab je humanizovaná monoklonální protilátka cílená na antigen CD20. Membránová molekula CD20 je specificky vyjádřena na B lymfocytech a vazba anti‑CD20 na příslušné B lymfocyty vede k jejich depleci v krvi, kostní dřeni, slezině a v lymfatických uzlinách. Deplece se uskutečňuje mechanismem protilátkou zprostředkované cytotoxicity, lýzou zprostředkovanou komplementem, fagocytózou a navozením apoptózy v B lymfocytech. Důležité je, že při léčbě okrelizumabem nedochází k ovlivnění přirozené imunity organismu a celkového počtu T lymfocytů.

„Deplece B lymfocytů nastává jednorázově a rychle po podání infuze, což způsobuje cytokinovou bouři, tedy problém, který u našich pacientů vidíme nejčastěji. Je proto nutné snažit se o zmírnění reakcí spojených s infuzí,“ upozornil MUDr. Peterka a doplnil, že z důvodu prevence reakcí souvisejících s infuzí se úvodní dávka 600 mg podává jako dvě samostatné infuze – první v dávce 300 mg, následovaná po dvou týdnech druhou 300mg infuzí. Následné dávky okrelizumabu se poté podávají v podobě jednorázové 600mg infuze jednou za šest měsíců. První následná 600mg dávka má být podána za šest měsíců po první infuzi s úvodní dávkou. „Našim pacientům podáváme také premedikaci, protože víme, že vede ke snížení četnosti a zejména závažnosti nežádoucích účinků. Jde o methylprednison v dávce 100 miligramů zhruba 30 minut před podáním okrelizumabu a dále antipyretikum a antihistaminikum,“ pokračoval MUDr. Peterka. Dodal, že infuzi 300 mg aplikují pacientům po dobu dvou a půl hodiny. „Úměrně tomu jsme šestisetmiligramové infuze podávali déle, tři a půl hodiny, abychom omezili četnost a tíži nežádoucích reakcí. Poslední studie ale ukazují, že pacienti tuto infuzi tolerují i v kratším čase. Po každé infuzi každopádně musí následovat hodinový monitoring pacienta.“

Na časně zahájené léčbě záleží

Okrelizumab je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy (RRS) a primárně progresivní roztroušené sklerózy (PP RS).

V randomizovaných a dvojitě zaslepených studiích OPERA I a II okrelizumab prokázal vysokou účinnost, a to i proti aktivnímu komparátoru (Hauser et al., N Engl J Med 2017). Okrelizumab podávaný v dávce 600 mg snížil v 96. týdnu sledování roční četnost relapsů (ARR) o téměř polovinu ve srovnání s interferonem beta‑1a (IFN), který byl podáván v účinnější dávce 44 mikrogramů jednou za tři týdny. Open label extenze (OLE) těchto studií probíhala 3. až 6. rok a pacienti původně léčení IFN byli na začátku OLE převedeni na okrelizumab (Hauser et al., ECTRIMS 2019). „Je zde vidět zcela zásadní fenomén – pacienti, kteří byli po dvou letech léčby interferonem beta‑1a převedeni na okrelizumab, z této léčby významně profitovali. Došlo u nich k poklesu ročního počtu relapsů prakticky na hodnoty nemocných, kteří byli léčeni okrelizumabem již od samého začátku,“ zdůraznil MUDr. Peterka a upřesnil, že četnost relapsů odpovídala zhruba jednomu relapsu za 10 let, což je velmi významná redukce.

Ukázalo se také, že okrelizumab vedl k významnému poklesu rizika progrese disability (Hartung et al., ECTRIMS 2020). Hodnocena byla doba do 48týdenní progrese disability, a to pomocí nástroje CDP48‑EDSS. Zajímavé podle MUDr. Peterky je, že k rozevírání nůžek mezi oběma skupinami začalo docházet už v zaslepených fázích studií. V 96. týdnu, kdy nastal přechod do OLE a všem pacientům byl podán okrelizumab, se nůžky už dále nerozevíraly a linie křivek disability probíhaly prakticky rovnoběžně. „Ukázalo se, že nemocní, kteří první dva roky užívali interferon beta‑1a, nakumulovali více progrese disability a navzdory pozdější léčbě okrelizumabem své souputníky, léčené okrelizumabem od začátku, už v benefitu nedohonili,“ konstatoval MUDr. Peterka. Potvrzuje se tedy to, co neurologové vědí už dlouho – časná léčba RS je zcela zásadní pro ochranu pacientů před budoucí disabilitou.

Studie OPERA I a II hodnotily také nálezy na magnetické rezonanci a ukázaly, že léčba okrelizumabem vede k téměř úplnému potlačení T1 GD+ lézí (Arnold et al., ECTRIMS 2018) ve srovnání s léčbou IFN. OLE ukázala, že pacienti, kteří přešli ve třetím roce na okrelizumab z léčby IFN, významně profitují v parametru potlačení GD+ lézí. Podobně tomu bylo u T2 vážených lézí – okrelizumab opět významně potlačil jejich vznik.

Parametry, které jsou v poslední době hodně akcentovány (a současně jsou velmi ambiciózně definovány), jsou NEDA (No Evidence of Disease Activity) a NEPAD (No Evidence of Progression or Active Disease). Dokumentují zásadní cíl léčby, tedy remisi onemocnění. Ukazuje se (Havrdova et al., Mult Scler J Exp Transl Clin 2018), že téměř 48 procent pacientů dosáhlo do 96. týdne léčby okrelizumabem NEDA, zatímco ve skupině na IFN to bylo 27 procent – jedná se tak o 75% zlepšení. Počet pacientů, kteří za stejnou dobu dosáhli NEPAD, byl 39 procent (vs. 21,5 % na IFN), což je zlepšení o 82 procent. „Kompozitní parametr NEPAD zahrnuje nad rámec NEDA ještě obratnost horních končetin a měření rychlosti chůze, tedy parametry, které v klinické praxi mohou unikat,“ doplnil MUDr. Peterka. Potvrzuje se i to, že účinek na dosažení NEDA je navíc ještě významnější u pacientů s časnou RS (trvající tři roky a méně) – v tomto případě už po jednom roce léčby okrelizumabem dosáhlo NEDA téměř 85 procent pacientů (Hartung et al., ENSEMBLE Study, ECTRIMS 2020).

Společným příznakem všech nemocných s roztroušenou sklerózou je postupná ztráta funkce a obratnosti horních končetin, rukou a paží. Je ale vystupňován zejména u pacientů s progresivním onemocněním (PP RS). Pro handicapované nemocné, kteří mají potíže s chůzí, je zachování funkcí horních končetin zcela klíčové pro kvalitu života, možnost zaměstnání a soběstačnost. OLE fáze klinické studie ORATORIO v tomto kontextu přinesla příznivá data o účinku léčby okrelizumabem na zmírnění progrese postižení funkce horních končetin (Wolinski et al., ECTRIMS 2020). U pacientů s PP RS byla sledována 48týdenní progrese postižení funkce horních končetin (CDP48‑9HPT). Již zaslepená fáze ORATORIO ukázala, že okrelizumab vedl k významnému zlepšení ve skóre 9HPT ve srovnání s placebovou skupinou. „V extenzi jsme mohli pozorovat, že u pacientů, kteří přešli na okrelizumab z placeba, došlo ke stabilizaci progrese postižení. Křivky obou skupin probíhaly rovnoběžně a na konci sledování byl patrný trend k přibližování,“ popsal MUDr. Peterka.

Pro účinnost každého léku je klíčová adherence pacientů. Nová souhrnná analýza dat téměř 1 700 pacientů (Butzkueven et al., MS Registry 2020) přinesla zjištění, že perzistence na léčbě okrelizumabem byla velmi vysoká – ve 12. měsíci 98,4 procenta a ve 24. měsíci 92,5 procenta. Vysokou perzistenci na léčbě okrelizumabem potvrzuje i další práce (Engmann et al., J Manag Care Spec Pharm 2021), v níž dvanáctiměsíční perzistence činila 92 procent a osmnáctiměsíční 83 procent. „Je to významně více než u intravenózně podávaných léků první linie, u nichž bývají problémy s adherencí kvůli nežádoucím účinkům. Tady je osmnáctiměsíční perzistence jen šedesát procent. U injekčních nemoc modifikujících léků je roční perzistence dokonce jen 57 procent a osmnáctiměsíční jen 45 procent,“ doplnil MUDr. Peterka.

S ohledem na bezpečnost léčby okrelizumabem jsou k dispozici již sedmiletá data, která nepotvrdila žádná nová rizika, co se týče infekcí, oportunních infekcí a nádorových onemocnění. Největší výzvou léčby tak zůstávají nežádoucí účinky spojené s podáním medikace, se kterými se však dá ve specializovaném centru pracovat.

Léčba RS v době covidové – plzeňské zkušenosti

„Naše zkušenosti jednoznačně ukazují, že okrelizumab by měl být podán pacientům co nejdříve, a to zejména těm, kteří mají nepříznivé prognostické faktory,“ zdůraznil MUDr. Peterka a doplnil, že v MS centru v Plzni bylo okrelizumabem dosud léčeno 72 pacientů (42 s RR formou a 28 s PP formou onemocnění). V léčbě jich aktuálně pokračuje 70 (97% perzistence), neboť dva nemocní z léčby odstoupili na vlastní žádost. „Důvody těchto pacientů, z nichž oba měli primárně progresivní formu roztroušené sklerózy, nejsou zcela jasné. Domníváme se, že měli od terapie okrelizumabem jiná očekávání – okamžité zlepšení disability, ačkoli jsme je informovali, že benefitem této léčby je ochrana před ztrátou disability v budoucnu,“ uvedl MUDr. Peterka. Dodal, že počet atak RS je v jejich centru velmi nízký ve srovnání s léčbou RS první linie – v roce 2019 to byly dvě ataky (lehká a středně těžká), v roce 2020 tři ataky (všechny středně těžké) a v roce 2021 zatím dvě ataky, lehká a středně těžká.

COVID‑19 prodělalo 152 nemocných plzeňského MS centra, letos jich bylo 85. Těžký průběh onemocnění s nutností hospitalizace nastal u pěti osob, všechny v roce 2020. Jeden z těchto pěti pacientů potřeboval umělou plicní ventilaci a následně ECMO. Jednalo se o muže se stabilizovanou RR formou bez biologické léčby (pacient nesplňoval úhradová kritéria). Pacient se dobře zotavil a jeho neurologický deficit byl po propuštění z intenzivní péče stejný jako před COVID‑19. „Některé studie naznačují, že léčba anti‑CD20 by mohla být rizikovější z pohledu těžšího nebo těžkého průběhu COVID‑19. Z našich dvanácti pacientů na okrelizumabu ale jen jeden vyžadoval hospitalizaci pro oboustrannou covidovou pneumonii. Nedospěl nicméně k potřebě umělé plicní ventilace ani ECMO. Jedna pacientka byla včas léčena bamlanivimabem a nebyla hospitalizována, infekt zvládla doma,“ popsal MUDr. Peterka.

Další, novou kapitolou je očkování pacientů s RS proti COVID‑19. „Máme naočkováno 56 pacientů, z toho 30 už má obě dávky. Snažili jsme se zajistit očkování pro naše pacienty ve FN Plzeň co nejdříve,“ řekl MUDr. Peterka. Celkem 48 nemocných dostalo vakcínu Pfizer/BioNTech, dva vakcínu Moderna a šest pacientů vakcínu AstraZeneca. MUDr. Peterka nicméně zdůraznil, že pacientům s roztroušenou sklerózou doporučují mRNA vakcíny. „Snažíme se časovat očkování do doby těsně před podáním další dávky terapie anti‑CD20, neboť je zde určitá šance, že vzniká nová populace B lymfocytů, důležitá pro imunitní odpověď na vakcínu. První dávku vakcíny tedy doporučujeme aplikovat měsíc před podáním další dávky okrelizumabu. Následná dávka očkování by měla proběhnout v kratším intervalu 21 dní u vakcíny Pfizer nebo 28 dní u Moderny,“ uvedl MUDr. Peterka. Dodal, že humorální a buněčná odpověď na očkovací látky u pacientů s RS na DMT léčbě je aktuálně sledována jak ve studiích, tak v registrech pacientů. „Zatím to bohužel vypadá, že potentnější léčba roztroušené sklerózy povede k významně nižší imunitní odpovědi na vakcínu proti COVID‑19,“uzavřel.

Pro úplnost je třeba dodat, že imunitní odpověď je nutné vnímat ne pouze skrze protilátky, ale rovněž skrze aktivaci buněčné imunity. Nově dostupná data poukazují na to, že pacienti s nízkými titry protilátek mohou mít přesto stimulovanou buněčnou imunitu, která pacienta chrání, a naopak. Na výsledky studií v tomto směru se ale ještě čeká.

Zdroj: MT