Odkud a kam jdeme u plicní arteriální hypertenze
Plicní arteriální hypertenze (PAH) je skupina chorob charakterizovaná zvýšeným tlakem v plicní cirkulaci při potenciálně fatálním postižení plicních arteriol. Stále jde o onemocnění nevyléčitelné, kdy nemocní umírají většinou pod obrazem pravostranného srdečního selhání. Přesto se dá říci, že u málokteré jiné choroby došlo v posledních letech k tak výrazným změnám především v léčbě jako právě u PAH. Hovořilo se o tom i na výročním sjezdu České kardiologické společnosti v rámci sympozia, které podpořila společnost Actelion.
Vývoj péče o nemocné s plicní arteriální hypertenzí je mimořádně rychlý. Tam, kde do roku 1995 byly jen nekontrolované studie s vazodilatátory, je dnes několik lékových skupin a nové léky stále přibývají. Zásadně se změnil i management PAH – ten úspěšně směřuje k centralizaci péče, v mnoha zemích jsou funkční registry a podařilo se zlepšit povědomí o této chorobě (přesněji o skupině chorob) mezi lékaři. Pokročilo také pochopení patofyziologických mechanismů rozvoje onemocnění. Rozvíjí se screening vysoce rizikových populací. To vše zrcadlí pravidelně aktualizovaná odborná doporučení. O tom, kam se posunula léčba PAH za posledních 25 let, se mluvilo na sympoziu společnosti Actelion, které bylo součástí letošního sjezdu České kardiologické společnosti. Otevřel je přednosta II. interní kliniky 1. LF UK a VFN prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc. Ten řekl: „Plicní arteriální hypertenze je onemocnění vzácné, ale o to závažnější. Když jsme začali organizovat péči o tyto nemocné na naší klinice, nedomníval jsem se, že tato aktivita zaplní jednu třetinu naší kapacity. Nečekal jsem ani, že dojde k tak významnému pokroku v léčbě, jakého jsme svědky.“
Naši pacienti umírají na pravostranné srdeční selhání
Co se za poslední čtvrtstoletí odehrálo ve farmakoterapii PAH, shrnul doc. MUDr. Pavel Jansa, Ph.D., vedoucí Centra pro léčbu plicní hypertenze při II. interní klinice 1. LF UK a VFN Praha. „Z hlediska farmakoterapie je PAH jakýmsi modelem pro podstatně častější formy chronické plicní hypertenze,“ řekl na začátku svého sdělení a pokračoval:
„Už před řadou desetiletí vznikla hypotéza vazokonstrikce jako významného patogenetického mechanismu v rozvoji PAH, který se dá zčásti terapeuticky ovlivnit. Tato vazokonstrikce je následována remodelačními a trombotickými změnami v plicních cévách. S postupem choroby jsou neoddělitelně spojeny změny v oblasti pravého srdce. Naši pacienti umírají na pravostranné srdeční selhání – a terapeutických možností k ovlivnění tohoto typu srdečního selhání je dodnes minimum.“ Už před padesáti lety byly učiněny první pokusy o ovlivnění vazokonstrikce krátkodobým podáním vazodilatancií. Později se ukázalo, že u malé skupiny pacientů s pozitivním testem akutní plicní vazodilatace, tedy tzv. akutních vazoresponderů, je úspěšná léčba vysokými dávkami blokátorů kalciových kanálů.
„První velký posun přinesl poznatek, že u nemocných s PAH je nedostatečně syntetizován oxid dusnatý a prostacyklin, následovalo potvrzení faktu, že po podání prostacyklinu u pacientů s PAH následuje pokles plicní cévní i systémové rezistence a vzestup srdečního výdeje a srdečního indexu. Od toho už byl jen krok k použití prostacyklinu v dlouhodobé léčbě. První takto zaměřené klinické studie pochází z devadesátých let minulého století,“ uvedl doc. Jansa.
Nedostatečně produkovaný oxid dusnatý je příčinou nedostatečné tvorby druhého posla v této signální cestě, kterým je cyklický guanosinmonofosfát.
Jeho koncentraci lze zvýšit inhibicí jeho rozkladu při podání inhibitorů fosfodiesterázy 5 nebo stimulací jeho produkce při léčbě stimulátory guanylátcyklázy.
Další signální dráhou je cesta endotelinová. „Endotelin je velmi silný vazokonstriktor nejenom v plicní, ale i v periferní cirkulaci. Centrální cirkulace pacientů s PAH je přitom charakteristická právě nadprodukcí endotelinu. Prvním antagonistou endotelinu na úrovni receptorů byl bosentan. Studie potvrdily, že tato léčba funguje především na ovlivnění symptomů,“ vysvětlil doc. Jansa.
Moderní léčba PAH tak cílí na tři různé dráhy – využívají tři mechanismy, které se podílejí na patogenezi plicní arteriální hypertenze. První se uplatňuje ve vztahu k prostacyklinům, druhý souvisí s endotelinem a třetí je závislý na oxidu dusnatém. V současné době jsou pro léčbu PAH schváleny prostanoidy epoprostenol, beraprost, treprostinil a iloprost. Antagonisty endotelinových receptorů zastupují bosentan, ambrisentan a macitentan. Z inhibitorů PDE‑5 jde o sildenafil, tadalafil a ke stimulátorům solubilní guanylátcyklázy náleží riociguat.
Termostabilní prostanoidy ulehčují pacientům život
Podle doc. Jansy je pro současné období charakteristický pokles náročnosti terapeutických režimů. „Drtivá většina pacientů je dnes léčena perorálně. Doposud používané intravenózní prostanoidy vyžadují komplikované podání v podobě kontinuální infuze, v řadě případů se roztok musí chladit, a tato léčba je zatížena rizikem extrakce aplikačního systému a infekce.“ Parenterální prostanoidy jsou však nadále nepostradatelné v algoritmu léčby PAH. Komfort nemocných lze v poslední době zlepšit díky novému složení nosných roztoků, které umožňuje aplikaci bez chlazení, což pacientovi léčbu značně ulehčuje. „Účinnost termostabilních prostanoidů přitom zůstává srovnatelná s účinností těch termolabilních,“ upozornil doc. Jansa.
Široce používanou alternativní aplikační cestou při léčbě prostanoidy je subkutánní infuze, která je však komplikována lokálně bolestivou reakcí. „Tu je možné eliminovat díky systémům s pumpou implantovanou pod kůži, kdy se roztok do zásobníku doplňuje v intervalu čtyř týdnů. I to zlepší kvalitu života našich pacientů.“
Další cestu vpřed podle doc. Jansy představuje taktika kombinační léčby. „První data ukazují, že pacienti iniciálně léčení kombinací mají podstatně méně klinických zhoršení. Existují dokonce i data, byť ne z klinické studie, o vysoké efektivitě léčby trojkombinací – konkrétně šlo o epoprostenol, bosentan a sildenafil. Limitem je finanční náročnost těchto režimů, a to samozřejmě platí i pro Českou republiku,“ řekl MUDr. Jansa v závěru své prezentace.
Pacient může cíle léčby vidět jinak než lékař
MUDr. Hikmet Al‑Hiti, Ph.D., který vede Centrum pro diagnostiku a léčbu plicní hypertenze pražského IKEM, se blíže zaměřil na kvalitu života a prognózu pacientů s PAH: „Hlavní prioritou našich pacientů je kvalita života, velmi strádají tím, že nemohou vykonávat běžné denní aktivity – zdravotník ale může cíle léčby vidět jinde, než je vidí nemocný.“ Moderní léčba však očekávání pacientů vychází do značné míry vstříc. „Až na jednu výjimku se ve všech hlavních studiích hodnotících specifickou terapii PAH prokázalo zlepšení kvality života, byť ne její normalizace,“ řekl MUDr. Al‑Hiti.
Pro odhad prognózy pacienta je podle něj mimo jiné důležitá etiologie onemocnění. „Nejlepší přežívání vykazují pacienti, u nichž k PAH došlo na podkladě vrozené vady. Relativně špatně se vede nemocným s PAH na podkladě systémového onemocnění pojiva. Zde má velký význam aktivní vyhledávání nemocných v rizikových skupinách.“ Nejvíce zkušeností se screeningem PAH je u nemocných se systémovou sklerodermií, která je nejčastější příčinou PAH mezi systémovými onemocněními. V této populaci je PAH přítomná zhruba u každého desátého pacienta.
K závažným prediktorům prognózy dále patří závažnost symptomů, funkční zdatnost hodnocená testem šestiminutovou chůzí a hemodynamické parametry. Z nich je s prognózou nejtěsněji svázán tlak v pravé síni, střední tlak v plicnici a srdeční index. Horší prognózu mají nemocní s vyšší hodnotou tzv. biomarkerů: s vyšší koncentrací kyseliny močové, s pozitivním troponinem, s vyšší koncentrací natriuretických peptidů. „Na našem pracovišti stratifikujeme pacienty podle systému REVEAL PAH Risk Score, kam patří třída NYHA, demografická data, etiologie, výsledek šestiminutového testu chůze, echokardiografie a další ukazatele,“ uvedl MUDr. Al‑Hiti.
Není snadné odpovědět na otázku, do jaké míry specifická terapie zlepšuje přežívání nemocných. Většina léků byla zatím hodnocena jen v krátkodobých studiích, které sledovaly především náhradní ukazatele účinnosti, jako je šestiminutový test chůze a hemodynamické ukazatele získané pravostrannou katetrizací, nikoli dopad léků na morbiditu a mortalitu. O osudu pacientů tak vypovídají spíše registry. V nich je prodloužení přežití sice zřetelné, ale zatím ne dramaticky. Data z prvního takového registru publikoval D’Alonzo v roce 1991. Do této databáze bylo v letech 1981 až 1985 zařazeno celkem 194 nemocných. Jejich osud byl sledován do roku 1988. K dispozici nebyla specifická léčba, nemocní dostávali pouze diuretika a kyslík. Jeden rok přežilo 68 procent, dva roky 48 procent a tři roky 34 procent pacientů. Medián přežití byl 2,8 roku. Současné přežívání je na základě registrů a metaanalýz v prvním roce 87 procent a po třech letech 67 procent.
Studie, která se nezaměřuje na náhradní cíle
Doc. MUDr. Martin Hutyra, Ph.D., vedoucí lékař Centra pro plicní hypertenzi I. interní kliniky – kardiologické FN Olomouc, hovořil o jedné z posledních inovací v perorální léčbě PAH, kterou je nový duální antagonista endotelinových receptorů macitentan. „Antagonisté endotelinových receptorů ovlivňují buňky hladké svaloviny ve smyslu omezení vazokonstrikce, také působí na fibroblasty a brání fibrogenezi a ovlivňují zánětlivou aktivitu prostřednictvím makrofágů a jinými komplexními mechanismy. Tradičním zástupcem této skupiny je bosentan, který pozitivně účinkuje na symptomy a zlepšuje hemodynamické parametry, toleranci zátěže a výkonnost,“ řekl doc. Hutyra.
Macitentan, duální inhibitor endotelinu a endotelinových receptorů, je molekula, která představuje posun v terapeutické blokádě receptorů pro endotelin. Jeho optimalizované farmakokinetické vlastnosti umožňují lepší průnik do tkání, vysokou afinitu k receptorům pro endotelin (patnáctkrát vyšší než u bosentanu) a dlouhodobě vysokou koncentraci v tkáních. V animálním modelu máme důkazy o tom, že je potentnější než konvenční antagonisté endotelinových receptorů. „Přidání macitentanu k bosentanu přitom vede k dalšímu, aditivnímu efektu na hemodynamiku. Z hlediska patofyziologie je zajímavé, že macitentan pozitivně ovlivňuje metabolismus myokardu a funkci pravé komory, to u animálního modelu vedlo k prodloužení přežívání,“ popsal doc. Hutyra.
Tyto poznatky z preklinického výzkumu postupně vedly až ke studii SERAPHIN, která byla publikována v časopise NEJM v roce 2013. Je přitom podstatné, že tato studie měla nový a velmi komplexní primární cílový ukazatel. Tím byla doba od začátku léčby k první příhodě, která byla definována jako úmrtí z jakékoli příčiny nebo některá z následujících klinicky relevantních epizod: atriální septostomie, plicní transplantace, začátek intravenózní nebo subkutánní léčby prostaglandiny či zhoršení PAH. Neobvyklá byla i dlouhá doba sledování, kdy medián léčby byl sto týdnů. Studie se účastnilo celkem 742 nemocných, studie trvala 85, 100 a 104 týdnů a pacienti dostávali placebo (n = 250), 3 mg macitentanu (n = 250) a 10 mg macitentanu (n = 242) jednou denně. Kromě macitentanu bylo povoleno užívat stávající specifickou léčbu ve stabilních dávkách, to se týkalo 60 procent pacientů. Primární cílový ukazatel byl statisticky signifikantně ovlivněn ve prospěch podávání macitentanu, významně více z toho profitovali pacienti léčení vyšší dávkou – u nich macitentan snížil relativní riziko morbidity a mortality o 45 procent v porovnání s placebem.
„Tento efekt nastal poměrně časně, za šest měsíců od zahájení medikace už byla separace Kaplan‑Meierových křivek zřetelná. Výsledek preferující macitentan se dostavil ve všech předdefinovaných podskupinách, tedy bez ohledu na věk, pohlaví, předchozí léčbu, etiologii PAH, geografický region a další klinické proměnné. Z analýzy sekundárních cílových ukazatelů vyplynulo, že macitentan snížil počet úmrtí asociovaných s PAH a o třetinu snížil riziko hospitalizací,“ popsal doc. Hutyra.
Kvalita života ve studii SERAPHIN byla měřena dotazníkem SF‑36 (Short Form 36‑Item) na začátku léčby, v šestém měsíci, dvanáctém měsíci a na konci studie. Výsledky potvrzují, že macitentan výrazně zlepšuje kvalitu života v porovnání s placebem.
Typickým nežádoucím účinkem této lékové skupiny je indukce hepatopatie, která u deseti procent nemocných vede k přerušení terapie. „Ve studii SERAPHIN se tento nežádoucí účinek vyskytoval podobně jako u placeba. U macitentanu tak máme průkaz pozitivního ovlivnění kvality života i toho, že je velmi dobře tolerován. I proto se dostal do posledních doporučených postupů s velmi vysokou úrovní důkazů. Je to nadějný lék a doufáme, že jej budeme mít k dispozici v běžné klinické praxi,“ zakončil doc. Hutyra.
Zdroj: Medical Tribune