Odborníci upřesňují farmakoterapii neuropatické bolesti
Neuropatická bolest vzniká v důsledku postižení nervového systému. Je častým průvodcem řady neurologických chorob a může se vyskytovat u heterogenní skupiny poruch, které postihují periferní i centrální nervový systém. Jde o patologickou situaci, která nemá žádný protektivní význam a navíc bývá často rezistentní na klasická analgetika. A právě o novém klinickém standardu pro farmakoterapii neuropatické bolesti a postavení gabapentinu a pregabalinu v této indikaci se hovořilo koncem loňského roku v rámci symposia společnosti Pfizer během společného 25. českého a slovenského neurologického sjezdu a 58. sjezdu české a slovenské společnosti pro klinickou neurofyziologii.
O důvodech vzniku a cílech nového klinického standardu pro farmakoterapii neuropatické bolesti (NB) hovořil v úvodní přednášce prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc., z Neurologické kliniky LF MU a FN Brno. Podle epidemiologických studií dosahuje prevalence NB 6 až 8 % populace, a proto její farmakoterapie představuje, kromě medicínského aspektu, rovněž socioekonomický problém. Jeho význam narůstá i díky faktu, že signifikantní úlevy dosáhne pomocí farmakoterapie méně než polovina nemocných. Výsledky farmakoterapie NB jsou neuspokojivé i z toho důvodu, že jednotlivá doporučení zabývající se touto problematikou nejsou zcela jednotná v názoru na optimální postup. S cílem dosáhnout zlepšení v tomto ohledu – sjednotit definici, charakteristiku a diagnostiku NB, ale také stanovit optimální postup farmakoterapie NB – byl vypracován nový klinický standard. Ten kromě klasifikace a diagnostických kritérií syndromu NB definuje podmínky pro zahájení farmakoterapie. Po diagnóze syndromu NB se doporučuje zahájit kauzální léčbu zaměřenou na příčiny NB (pokud byla etiologie zjištěna a kauzální terapie je možná). Symptomatická farmakoterapie je vhodná v případě, vnímá‑li pacient NB alespoň jako bolest střední intenzity nebo způsobuje utrpení nemocného či snižuje kvalitu jeho života. Vhodný lék první volby by měl být vybírán s přihlédnutím k etiologii a komorbiditám pacienta. Doporučená farmakoterapie v novém klinickém standardu je hierarchicky uspořádaná na léčbu 1., 2. a 3. volby, a to odděleně pro bolestivé polyneuropatie (včetně diabetické), postherpetickou neuralgii, neuralgii trigeminu, centrální NB a některé další subtypy NB a neuropatickou bolest doprovázenou komorbiditami (zejména poruchami spánku, úzkostí a depresí). Standard rovněž obsahuje doporučení vhodné kombinace léčiv. „Zjednodušeně se dá říci, že všechny základní léky používané v léčbě neuropatické bolesti se dají vzájemně kombinovat. Oblíbená je kombinace tramadol s paracetamolem nebo tramadol či opioid s tricyklickým antidepresivem, popř. s gabapentinem či pregabalinem. Gabapentin lze podat také spolu s venlafaxinem nebo tricyklickým antidepresivem,“ vypočítává J. Bednařík. Zhodnocení efektu terapie se provádí pomocí některé z validovaných škál s přihlédnutím k jejím nežádoucím účinkům. V případě neúčinnosti zavedené léčby (redukce bolesti menší než 30 %) se doporučuje zvolit jiný lék první volby (nebo další volby) a v případě neúčinnosti farmakoterapie NB nebo neakceptovatelných nežádoucích účinků je na místě zvážit možnosti nefarmakologické léčby NB.
Klinický standard je součástí sady neurologických klinických standardů vyvíjených ve spolupráci s Národním referenčním centrem a bude k dispozici v elektronické podobě na webových stránkách a rovněž se chystá jeho tištěná publikace.
V čem se liší podání pregabalinu a gabapentinu
Postavení gabapentinu a pregabalinu ve farmakoterapii neuropatické bolesti se v další části symposia věnoval prof. MUDr. Zdeněk Ambler, DrSc., z Neurologické kliniky LF UK a FN v Plzni. Připomněl, že podle současných doporučení jsou jako jedna z možností léčby NB první volby doporučovány právě modulátory kalciových kanálů – pregabalin a gabapentin. Jde o přirozeně se nevyskytující chemické analogy kyseliny γ‑aminomáselné, ale žádný z nich nevykazuje účinnost na GABAergní nervový systém. Oba modulátory patří do skupiny látek s vazbou na α2∂ podjednotku napěťově řízených kalciových kanálů CNS. Modulací Ca2+ kanálů redukují influx vápníku do terminálního neuronu, a tím modulují sekreci excitačních mediátorů (noradrenalinu, glutamátu a substance P). Na zvířecích modelech NB bylo prokázáno, že množství α2∂ proteinu se při NB zvyšuje. Tyto látky pak působí cíleně na strukturu, která je za patologických podmínek zvýšeně exprimována. Dá se také říci, že tato reakce závisí na stavu neuronu. „Podstatné je, že pregabalin zabrání vyplavování excitačních neurotransmiterů u presynaptického neuronu, který je senzitizovaný v důsledku neuropatické bolesti. Za normálních podmínek k této modulaci nedochází,“ vysvětluje Z. Ambler.
Výhody pregabalinu
Pregabalin má vazbu na α2∂ podjednotku 3‑ až 10× silnější než gabapentin a má i příznivější farmakokinetický profil (má až 90% biologickou dostupnost a maximální plazmatické koncentrace dosahuje dříve než gabapentin; 1,3 hodiny vs. 2 až 3 hodiny). Podle Z. Amblera je výhodné také dávkování pregabalinu, které je možné pouze 2× denně (vs. 3× denně u gabapentinu) a nižší celková dávka pro snížení NB (150 až 600 mg/d vs. 1 800 až 2 400 mg/d u gabapentinu). Prakticky významná je také skutečnost, že obě látky, v důsledku zanedbatelné biotransformace jaterním systémem cytochromu P450, netvoří významné lékové interakce s celou řadou léčiv, s nimiž byly v kombinaci testovány.
Účinnost pregabalinu byla prokázána v mnoha studiích u periferní NB, kam patří především diabetická polyneuropatie a postherpetická neuralgie, ale i u nemocných s traumatickou míšní lézí, kdy ve srovnání s placebem již od prvního týdne signifikantně redukoval centrální NB. „Pregabalin může mít efekt i tam, kde předchozí podání gabapentinu selhalo nebo mělo jen nedostatečný efekt. Odborná veřejnost vedla diskuse srovnávající účinnost obou modulátorů a původně se předpokládalo, že pacienti, kteří neodpovídají na gabapentin, nebudou odpovídat ani na pregabalin. Avšak např. prospektivní 12týdenní studie Pereze a kol. z roku 2010 u pacientů s periferní neuropatickou bolestí prokázala, že u nonresponderů na gabapentin bylo po převedení na pregabalin dosaženo snížení neuropatické bolesti, takže se zdá, že z přímého srovnání vychází pregabalin u pacientů s periferní neuropatickou bolestí jako účinnější,“ říká Z. Ambler.
Podle něj je závažná také nádorová bolest, která má až ve třetině případů neuropatickou složku. Příčiny mohou být velmi rozdílné a mohou souviset s vlastním nádorem (komprese nervu či jeho přímá infiltrace) i prováděnou terapií (bolest při chirurgickém výkonu nebo neuropatie způsobená chemoterapií či postradiačním poškozením nervu). NB mohou vyvolávat také změny v neuronálním prostředí způsobené růstem nádoru či zánětlivá reakce v okolí rostoucího tumoru. „Proto se efekt pregabalinu zkoumal u onkologických nemocných s neuropatickou bolestí a zjistilo se, že u těchto pacientů došlo po jeho podání k obdobné redukci bolesti jako u bolestivé diabetické neuropatie. Pregabalin byl rovněž testován u onkologických nemocných, kteří byli rezistentní na kombinovanou analgetickou terapii, kde byly zastoupeny slabé opioidy, nesteroidní antiflogistika a paracetamol. Po přidání pregabalinu v dávce až 600 mg na den se u nich intenzita neuropatické bolesti snížila,“ dodává Z. Ambler.
Kromě redukce bolesti je významné, že se po podání pregabalinu zlepšují i poruchy spánku, které patří k častým komorbiditám u neuropatické bolesti.
Vnímavost nežádoucích účinků je individuální
Nejčastějšími nežádoucími účinky při podávání pregabalinu jsou závratě, ospalost, sucho v ústech a periferní otoky. Jejich výskyt je závislý na dávce. „Nežádoucí účinky mohou mít různou individuální významnost, například vzestup hmotnosti může být důležitý u diabetiků, ale méně významný u postherpetické neuralgie. Somnolence nemusí vadit starším nemocným, je však významná u dosud pracujících, proto je nutné terapii individuálně upravovat,“ radí Z. Ambler. Bylo rovněž prokázáno, že pregabalin je vhodným lékem i u starších nemocných, kdy je účinnost obdobná jako u mladších osob, a ani nežádoucí účinky nejsou ve vyšším věku signifikantně vyšší. Doporučuje se začít terapii s nižší dávkou a zvyšovat dávkování podle tolerance.
A jak tedy dopadlo srovnání pregabalinu a gabapentinu? „Ve stručnosti lze říci, že mezi oběma léky existují signifikantní rozdíly. Jsou to odlišné molekuly, s rozdílnou účinností i farmakokinetickým profilem, mají odlišné schválené indikace. Pregabalin má jako jediný schválené podávání u centrální neuropatické bolesti a rozdílná je i úroveň doporučení. Pregabalin je navíc účinný i u pacientů s neuropatickou bolestí, kteří neměli dostatečný efekt při podání gabapentinu,“ srovnává na závěr Z. Ambler.
Zdroj: Medical Tribune