Odborníci mají se Sitagliptinem dobré zkušenosti

Po několika letech, kdy organizátoři hledali optimální složení programu, se podařilo najít jeho vyváženou podobu. Našly v ní své místo jak prezentace originálních prací, neboť kongres je považován za jedno z nejdůležitějších domácích fór pro představení vlastní vědeckovýzkumné práce, tak na jednu stranu „žhavé diabetologické novinky“ a na druhou postgraduálně zaměřené­ přehledové přednášky. Diabetologické dny jsou zároveň možností pro mladé­ lékaře k získání zkušeností z přednášení na velkém odborném fóru, přičemž atmosféra v následné diskusi je většinou přátelská a velmi kolegiální, i když zaznívají kritické poznámky. Nechyběl ani prostor pro členskou schůzi České diabetologické společnosti ČLS JEP a společenské aktivity. Program tradičně obsahoval také firemní symposia farmaceutických společností. Jedno z mno­ha firemních symposií měla i firma Merck Sharp & Dohme Idea s názvem Januvia – nová éra v léčbě diabetu 2. typu. Role řečníků se ujali renomovaní odborníci: prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., doc. MUDr. Zdeněk Rušavý, Ph.D., MUDr. Jindřich Olšovský, Ph.D., a MUDr. Marek Honka. Z pozice předsedající pak symposium řídila prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc.

Inkretinový efekt

Úvodní přednášku přednesl MUDr. Jindřich Olšovský, Ph.D., z II. interní kli­niky LF MU a FN u sv. Anny v Brně. Věnoval se v ní fyziologickým souvislostem ovlivňujícím sekreci inzulinu a mechanismu působení inkretinů. Při­pomněl, že bazální sekrece inzulinu zajišťuje normální hodnoty glykémie na lačno. Při příjmu potravy pak dochází do 30 minut ke stimulaci sekrece inzulinu a jeho vyplavování ze sekrečních granul (posléze dochází i dle trvání hyperglykémie k syntéze nového inzulinu). Koncentrace inzulinu postupně za dvě až tři hodiny klesá až k normálním hodnotám.

Glukóza je nejmocnějším podnětem (primárním stimulátorem) pro vyplavování inzulinu (vedle glukózy jsou to také ketolátky, mastné kyseliny a aminokyseliny), ten však podléhá i regulaci hormonální a nervové. Coby primární stimulátor sekrece inzulinu se glukóza za patologických okolností při přetrvávání hyperglykémie stává pro organismus „toxickou“. Zjistilo se však, že podání glukózy vede k různé intenzitě sekrece inzulinu v závislosti na tom, zda šlo o aplikaci perorální nebo intravenózní. Pro udržení stejné glykémie byla při perorálním podání glukózy sekrece inzulinu nižší než po intravenózní aplikaci stejného množství glukózy. K vysvětlení tohoto rozdílu je nutné předpokládat další endokrinně aktivní systém, který se spolu­účastní na regulaci metabolismu glukózy. Zjistilo se, že za tímto efektem stojí inkreti­ny,­ a proto je rozdíl ve stimulaci sekrece inzulinu při podání glukózy per os a intra­venózně označován jako „inkretinový efekt“.

Komplexní účinek inkretinů

Inkretiny jsou hormony secernované střevními buňkami v odpovědi na prandiální podnět. Mají strukturu polypeptidu a velmi krátký poločas (2–7 minut). Obvykle jsou mezi ně řazeny glucagon-like peptid 1 (GLP 1) a glucose-dependent insulinotropic polypeptid/gastric inhibitory polypeptid (GIP). GLP 1 je zodpovědný za více než 60 % „inkretinového efektu“. Za bazálních podmínek je koncentrace GLP 1 v krvi relativně nízká, prudce roste po požití potravy.

Mezi hlavní účinky GLP 1 patří zpomalování vyprazdňování žaludku, snížení sekrece glukagonu (což vede k poklesu výdeje glukózy hepatocyty), zvýšení citlivosti β buněk k sekrečním podnětům a úprava kvality sekrece inzulinu (restauruje první fázi inzulinové sekrece). „Zjednodušeně se dá říci, že GLP 1 ve vztahu k β buňkám zvyšuje jejich množství i schopnost sekrece inzulinu. Důležité ovšem je, že efekt GLP 1 je závislý na glykémii. Pokud dojde k normalizaci hyperglykémie, stimulace sekrece inzulinu podmíněná GLP 1 klesá, čímž se předchází eventuálnímu vzniku hypoglykémie,“ říká MUDr. Olšovský. Terapeuticky lze využít účinků inkretinů podáním analog GLP 1 nebo inhibitorů dipeptidylpeptidázy IV (DPP-IV). V prvním případě se jedná o parenterální aplikaci látek podobných GLP 1, které mají delší poločas účinku než fyziologické inkretiny, inhibitor DPP-IV naopak zpomaluje odbourávání GLP 1, a tím prodlužuje jeho účinek. „Inkretiny představují velmi nadějný terapeutický přístup u diabetiků. Jejich účinek je komplexní. Prokazatelně zlepšují kompenzaci diabetu bez rizika hypoglykémie, nevedou k vzestupu hmotnosti a zlepšují funkci β buněk pankreatu,“ shrnul na závěr svého vystoupení MUDr. Olšovský.

Zlepšením kompenzace roste riziko hypoglykémie

Prvním registrovaným inhibitorem DPP-IV byl sitagliptin. Nové klinické důkazy o jeho účinnosti a bezpečnosti představil prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., z Interní kliniky 2. LF UK a FN v Motole. Připomněl, že mezi zásadní výhody tohoto přípravku patří minimum nežádoucích účinků, incidencí srovnatelných s placebem, což se týká zvláště rizika vzniku hypoglykémie. Další předností je fyziologický mechanismus účinku, kdy dochází k restituci normálního stavu, neboť koncentrace GLP 1 je u diabetiků 2. typu snížena, a dále skutečnost, že účinek je závislý na glykémii. Výhodou je také, že sitagliptin nepodporuje přírůstek tělesné hmotnosti a aplikuje se jednou denně, čímž je zajištěna dobrá compliance.

Prof. Kvapil dále dokumentoval příznivé vlastnosti sitagliptinu v prospektivní randomizované, placebem kontrolované studii porovnávající účinek sitagliptinu s glipizidem, které se přidávaly ke stávající léčbě met­forminem (min. 1 500 mg) u 1 172 pacientů se špatně kontrolovaným diabetem 2. typu. Intervence, která zahrnovala 100 mg sitagliptinu nebo 5–20 mg glipizidu, trvala 52 týdnů. Z výsledku vyplývá, že sitagliptin byl při snižování HbA_1c podobně účinný jako glipizid, ve skupině užívající sitagliptin však byl statisticky významně nižší výskyt hypoglykémie (4,9 %, 50 příhod) než ve skupině s glipizidem (32,0 %, 657 příhod). U pacientů užívajících sitagliptin došlo také ke statisticky významnému průměrnému snížení tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě na rozdíl od statisticky významného zvýšení tělesné hmotnosti pacientů užívajících glipizid (–1,5 oproti + 1,1 kg).

„Je známo, že při podání glipizidu roste riziko hypoglykémie v závislosti na tom, jak dobře se nám daří přivést pacienta k cílovým hodnotám kompenzace. Čím lepší kompenzace, tím se riziko hypoglykémie zvyšuje. Výhodou sitagliptinu je, že má stejné riziko vzniku hypoglykémie na různých úrovních kompenzace, takže i u dobře kompenzovaných diabetiků je velmi nízké. Přidáme-li však sitagliptin k derivátu sulfonylurey, dojde ke zlepšení kompenzace diabetu. Určitou daní je pak zvýšený výskyt hypoglykémií, který je však vztažený k účinku sulfonylurey,“ říká prof. Kvapil.

Optimální pacient pro léčbu sitagliptinem

Doc. MUDr. Zdeněk Rušavý, Ph.D., z I. interní kliniky LF UK a FN v Plzni se poté zamýšlel nad tím, jak by měl vypadat optimální pacient vhodný pro léčbu inkretiny. Kombinace sitagliptinu s metforminem nebo glitazonem by podle jeho názoru mohla být výhodná u obézního nemocného v časném stadiu diabetu, tedy v době, kdy je u něj ještě dostatečná inzulinová produkce, a také u starších lidí s rizikem hypoglykémie. Monoterapie sitagliptinem by mohla připadat v úvahu v počátečních stadiích diabetu při nesnášenlivosti metforminu a také u nemocných s renální insuficiencí (tato indikace by se ještě měla potvrdit ve studiích, nicméně v USA je již povolena).

Doc. Rušavý dále prezentoval kasuistiku nemocného s bazální a hlavně postimulační hyperinzulinémií, u něhož byl diabetes diagnostikován v roce 2006. Kromě toho se jednalo o obézního hypertonika, u kterého byla přítomna ještě hypertriglyceridémie. Zpočátku byl léčen režimovými opatřeními a metforminem, následně byl k němu přidán sitagliptin a po 12 měsících došlo k úpravě HbA_1c ze 7,3 % na 5,7 %, přičemž pacient zvýšil svoji hmotnost za toto období pouze o jeden kilogram. „Za účinností kombinační léčby metforminu a sitagliptinu stojí fakt, že první z léků zvyšuje syntézu GLP 1 a druhý brzdí jeho odbourávání,“ vysvětluje doc. Rušavý. Podobně účinná při kompenzaci diabetu je i kombinace metforminu a glipizidu, rozdíl je však v tom, že v tomto případě dochází u pacientů k významnému nárůstu hmotnosti.

Na závěr symposia ještě MUDr. Marek Honka z Interní kliniky FN Ostrava prezentoval své zkušenosti s použitím sitagliptinu u 18 nemocných s ne­dostatečnou kompenzací diabetu 2. typu při monoterapii metforminem v nejvyšší tolerované dávce (2 113 ± 303 mg). Průměrný věk těchto nemocných byl poměrně vysoký (65,7 ± 10,3 roku), průměrná hmotnost při za­hájení kombinované léčby byla 92,3 kg a průměrná hodnota HbA_1c  6,07 %. Vý­sled­kem tří- až čtyřměsíční léčby bylo zlepšení kompenzace diabetu (hodnota HbA_1c klesla z 6,07 na 5,36 % a glykémie se snížila z 7,64 na 7,04 mmol/l) a mírný pokles hmotnosti z 92,3 na 91,8 kg. Zároveň z výsledků vyplývá, že léčba byla velmi bezpečná – došlo pouze ke dvěma případům nausey. Hypoglykemické epizody ani další nežádoucí účinky léčby nebyly pozoro­vány.

Zdroj: