Od poznání telomerů k novým terapiím?
Telomery se s každým buněčným dělením zkracují. V okamžiku, kdy se zkrátí na minimální úroveň, další dělení už není možné a buňka definitivně umírá. Proto se v buňkách schopných dělit opakovaně musí vyskytovat mechanismus, jímž si tyto buňky své stále se zkracující telomery opět prodlouží.
Zajišťuje to enzym nazvaný telomeráza, specifická DNA-polymeráza, jejíž součástí je RNA sloužící jako šablona pro replikaci. Telomeráza je zodpovědná za formování DNA sekvence telomeru a připojuje telomerické sekvence ke třem koncům chromosomové DNA. Tímto přidáváním telomerických sekvencí se vyrovnává ztráta na koncích chromosomů. Ke zmenšování telomerů dochází především při stárnutí, ale mohou k němu přispět i jiné procesy, jako jsou například mutace. Poruchy telomerů se již podařilo spojit příčinnou souvislostí s některými chorobami.
Poznatky o telomerech a telomeráze tedy jednak přispěly k základnímu poznání fungování buněk, jednak se na ně soustředil i výzkum cílený na hledání nových léčebných postupů či možností prodlužování lidského života, spadajících zatím spíše do vědecko-fantastické literatury. Zjistilo se, že proces stárnutí je mnohem komplexnější a podílí se na něm řada faktorů, kdy telomerázy jsou jen jedním z nich, nikoli ovšem rozhodujícím. Naopak defekty telomerázy skutečně mohou být příčinou některých závažných onemocnění včetně onkologických.
Telomerové nemoci
Nedávno byl v NEJM (The New England Journal of Medicine) publikován článek popisující přehled tzv. telomerových nemocí - tedy onemocnění, jejichž příčinou jsou porucha telomerů a telomerázy. První chorobou, jež byla v souvislosti se zkrácením telomerů popsána, je vzácná dědičná forma selhání kostní dřeně (aplastická anémie). Jedná se o poruchu hematopoezy, která má rozmanitý klinický obraz a může se projevit ve spektru od mírného postižení až po těžkou pancytopenii. U tohoto onemocnění byla objevena mutace genu DKC1, jenž kóduje část telomerázového komplexu (protein dyskerin). Vinou mutace tohoto genu, vázaného na X-chromosom, dojde ke zkrácení telomerů, přičemž závažnost onemocnění je nepřímo úměrná jejich délce - čím kratší jsou telomery, tím je klinický obraz závažnější. S aplastickou anémií se v některých případech souběžně vyskytuje další dědičné onemocnění s krátkými telomery - dyskeratosis congenita.
Je charakterizováno triádou dystrofické nehty, okrsky hyperpigmentace kůže a orální leukoplakie. Mukokutánní změny jsou přítomny v raném dětství, později se přidružuje selhání kostní dřeně (důsledky aplastické anémie bývají většinou fatální). V závažnosti klinického obrazu existují různé varianty. Pokud mutace způsobující poruchu telomerázy není vázána na chromosom X, ale vyskytuje se na autosomu, a postihne tedy jiný gen telomerázového komplexu, může dojít k tomu, že zbývající nepoškozený gen (alela) ztrátu kompenzuje a klinické postižení je méně zřetelné. Tento proces se dá podpořit, induktorem může být například podání pohlavních hormonů. V praxi se však po podání androgenů nebo po transplantaci kostní dřeně často přes zlepšení v krevním obrazu objevují v průběhu života další multiorgánové komplikace. Kromě toho je v těchto případech naprostou nutností doživotní sledování pacienta pro možný výskyt nádorových onemocnění.
Další nosologickou jednotkou spjatou s poruchou telomerů je získaná aplastická anémie, pro niž jsou typické zvýšené koncentrace hematopoetických faktorů v plazmě a hypocelulární kostní dřeň. S poruchami telomerů byly dále identifikovány choroby, jako je idiopatická plicní fibróza, která má až v 15 % případů familiární výskyt a často se sdružuje s aplastickou anémií a fibrózou jater. Mnoho pacientů po transplantaci kostní dřeně trpí jaterními abnormalitami a naopak pacienti s diagnózou selhání kostní dřeně v určitém procentu mají fibrotické postižení jater a plic. Souvislost těchto poruch s krátkými telomery a mutací telomerázového komplexu se již potvrdila. Vzhledem ke spektru kombinací a různé míře postižení je jasné, že příčinou může být buď mutace působící jako determinanta klinického stavu, nebo tato mutace znamená jen rizikový faktor pro orgánové postižení, jež se manifestuje až po přidružení dalších, například environmentálních či iatrogenních faktorů.
Obdobně byly identifikovány další choroby, kde je pravděpodobné zkrácení telomerů nebo insuficience telomerázy. Je zajímavé, že poruchy telomerázy se vyskytují například u chronických zánětlivých onemocnění - například IBD (inflammatory bowel disease, tedy nespecifické střevní záněty) a Barrettova jícnu. U těch je zvýšené riziko vzniku maligního procesu. Podstatou je zřejmě chromosomová nestabilita, která je zprvu spojena s dysplastickými změnami postižených sliznic, z nichž se může vyvinout maligní onemocnění. Krátké telomery jsou u těchto jednotek popsány jednak v bioptických vzorcích ze sliznic, jednak také v cirkulujících leukocytech, které by tedy výhledově mohly sloužit jako biomarker některých solidních tumorů. To si samozřejmě bude žádat další výzkumy, včetně identifikace nádorů, u nichž by se telomerová podstata mohla uplatnit. Krátké telomery byly popsány i u některých kardiovaskulárních chorob (například u ischemické choroby srdeční), ale výsledky studií nejsou jednotné a jednoznačně identifikovat patofyziologickou souvislost se zatím nepodařilo. Bylo také zjištěno, že délka telomerů není mezi jednotlivými typy tkání uniformní - například v případě srdeční nebo mozkové tkáně jde většinou o zkrácení malé. Tato skutečnost zapadá do konceptu komplexního procesu stárnutí, a je tedy velice pravděpodobné, že izolovaným zásahem se stárnutí organismu jako celku oddálit nepodaří.
Modulace telomerázové aktivity
Odchylka mechanismu, jímž je ochrana stability genomu a který se běžně v buňkách uplatňuje, tedy může mít rozličné následky, mnohdy fatální. Na mnoho otázek však dosud věda nezná odpovědi. Přesto se v souvislosti s telomery uvažuje o možných terapeutických zásazích, jimiž by se telomerázová aktivita dala ovlivnit a tím dosáhnout terapeutického efektu. Strategie vedoucí k udržení telomerů nebo oddálení jejich poškození se do budoucna mohou ukázat jako jedna z perspektivních léčebných možností.
Existují studie, které prokázaly, že ačkoli je délka telomerů určena především geneticky, lze ji ovlivnit i vlivem vnějších faktorů. Ve tkáňových kulturách se podařilo prokázat, že působením reaktivního kyslíku dojde k urychlení zkracování telomerů. Proto i takové faktory, jako je kouření, strava či míra stresu, možná ovlivňují dynamiku změn telomerů. Obdobně bylo in vitro prokázáno, že pohlavní hormony a růstové faktory včetně hematopoetických mohou telomerázovou aktivitu ovlivnit. K jakýmkoli zásahům do organismu je však třeba přistupovat obezřetně, neboť například aplikace pohlavních hormonů za účelem stabilizace telomerů může být spojena se značným rizikem (souvislost mezi těmito přípravky a maligními onemocněními se již prokázala).
Zbývá tedy ještě dlouhá cesta od objevu telomerů k běžné klinické praxi. Přesto by tento objev mohl znamenat významný posun v léčbě a zejména prevenci řady závažných onemocnění.
Zdroj: Medical Tribune