Od počátku bojujeme o každý axon

V posledních letech došlo k zásadní změně koncepce patofyziologie roztroušené sklerózy (RS). Původní teorie hovořila o zánětu v centrálním nervovém systému (CNS), který postupně ničí myelin. V mozku podle ní probíhá proces demyelinizace, který je detekovatelný magnetickou rezonancí (MR), pokud je zánět akutní, je možné vidět na MR gadolinium enhancující léze. Po několika letech takového zánětu je výsledkem axonální ztráta vedoucí k atrofii CNS a přerušení nervových drah. U této teorie je tedy na počátku zánět, který vede postupně k neurodegeneraci. „Pak se ale ukázalo, že tato koncepce asi nebude úplně správná. V roce 1999 bylo totiž při měření objemu krční míchy zjištěno, že k jejímu největšímu úbytku dochází v prvních čtyřech letech od začátku onemocnění, a to v rámci celkově jedenáctiletého sledování. Jak je to možné, když projevy zánětu v prvních letech trvání nemoci nejsou zdaleka tak dramatické?“ ptá se doc. Eva Šavrdová a dodává, že tato zjištění potvrdila i měření koncentrace mozkového N-acetyl aspartátu (NAA) z téhož roku u pacientů, kteří trpěli RS už velmi dlouho: „V prvních pěti letech byl u této skupiny nemocných prokázán nejvýraznější pokles NAA, který se vyskytuje pouze v neuronech, nikoli v glii, a je považován za indikátor neuronální funkce nebo také vitality axonů. Pacienti byli dále rozděleni do skupin s klinicky různým stupněm invalidity. Ukázalo se, že u nemocných na vozíku se odehrávaly mnohem menší změny oproti raným stadiím, kdy se ještě ‚zdánlivě nic nedělo‘ – to znamená u lidí s EDSS skóre (pozn. red.: Expanded Disability Status Scale) 2 až 3, s jistým neurologickým nálezem, například jen s pozitivním Babinského příznakem, který ale postižené jedince v běžném životě nijak zásadně neomezoval.“

Ztráta axonů koreluje s mírou zánětu

Postupně tedy došlo k odklonu od historické teorie vzniku onemocnění. Na této skutečnosti se podílela řada histopatologických prací, z nichž nejdůležitější jsou podle E. Havrdové studie prof. Lassmanna z Vídně, jednoho z vedoucích evropských výzkumníků na poli RS: „U remitentní formy choroby je možné na MR nalézt a spočítat infiltráty – enhancující ložiska – v bílé hmotě mozku, je zde narušena hematoencefalická bariéra. Dnes už víme, že ztráta axonů v podstatě koreluje s mírou zánětu. Jsou zde prokazatelné infiltráty CD8+ lymfocytů, které pomocí perforinů přímo ničí obnažené axony, ale likviduje je i řada jiných příčin, například iontová dysbalance. Sekundární progrese však vypadá úplně jinak, histopatologicky jde o rozsáhlé postižení bílé hmoty, kortexu i hluboké šedé hmoty. Mimo léze dochází v bílé hmotě k aktivaci mikroglie a dokonce se tvoří mikrogliální uzlíky s expresí inducibilní NO syntázy, což je zdroj volných radikálů, které dále poškozují mozkovou tkáň. Právě na snížení množství těchto molekul se zaměřuje řada moderních léčebných přístupů,“ říká.

U sekundární progrese dochází k situaci, jako by byl zánět „uvězněn“ za částečně reparovanou hematoencefalickou bariérou (HEB), jejíž narušení vůbec nemusí být prokazatelné nálezem lézí na MR. V tomto stadiu už tedy neplatí koncept „zánět je vidět díky gadolinium enhancujícím lézím“. Zánět není prokazatelný, přesto je přítomen, jeho uzavření za HEB je také nazýváno kompartmentalizací. Kromě toho jsou zánětem masivně postiženy i meningy, nacházejí se zde shluky (uzlinové prostředí) plazmatických buněk (B-buňky vytvářejí v tkáni určité „domečky“, kde žijí a „pracují“). Díky kompartmentalizaci je léčba takto izolovaného zánětu, který zřejmě stojí za sekundární progresí, velmi obtížná. E. Havrdová hovoří v této souvislosti o „igelitovém pytlíku“, do kterého se léky prakticky nemohou dostat.

Sociální dopad je ohromný

Zdánlivě to vypadá, že se v prvních pěti letech trvání RS nic neděje, není to ale pravda. Vždyť pacienti mají od diagnózy v průměru jen 15 let do doby, kdy budou potřebovat při chůzi oporu, a 25 let do okamžiku, kdy se neobejdou bez vozíku, což je pro mladé lidi kolem 20 let informace přímo fatální. Dříve také stálo trochu stranou hodnocení kognitivních funkcí, dnes je známo, že tyto funkce jsou narušeny u řady pacientů (asi u 30 % nemocných se vyskytují už na začátku choroby), a to v takové míře, že jim brání v plném uplatnění v zaměstnání, narušují každodenní životní aktivity a negativně ovlivňují úspěšné nalezení sociální role. Sociologické statistiky jsou vůbec velmi smutné: u RS dochází k pětiletému až sedmiletému zkrácení délky života a dvojnásobnému až sedminásobnému zvýšení rizika sebevraždy, asi polovina nemocných umírá v důsledku příčin souvisejících s RS.

Nasazení léků: nemůžeme si dovolit zaspat

Nemocné samozřejmě nejvíce zajímá, zda je opravdu čekají chmurné vyhlídky v intervalu 15 až 25 let, tedy to, kam vlastně statisticky patří. Až donedávna neměli specialisté v ruce žádný nástroj, kterým by mohli budoucí klinický vývoj individuálně predikovat. To se v posledních letech mění. Pomocí Markovových přechodových modelů, původně vymyšlených jako matematický nástroj k vypočítávání propustnosti uzlů na amerických dálnicích, byly vyhodnocovány skupiny nemocných s RS podle „malignity“ rychlosti rozvoje jejich onemocnění. „Ukázalo se, že jedinci, kteří už během prvních šesti měsíců sledování, lhostejno v jaké fázi jejich relabující-remitentní RS, vykazují pokles objemu mozku (nárůst atrofie) a zvýšení množství hyperintenzních lézí na MR, budou rychle progredovat. V blízké budoucnosti zřejmě budeme umět pomocí této metody predikovat osud pacienta a umožní to včasné vyvinutí maximálního léčebného úsilí u správných pacientů. Primární i sekundární neuroprotekci nutně potřebujeme, jediné, co však momentálně můžeme dělat, je léčit včas. Jinak zatím axony ochránit neumíme a při nasazení léčiv si nemůžeme dovolit ‚zaspat‘, jinak nám poroste invalidita, jako to známe ze studií před objevem interferonů. Pozdní intervence vede rovněž k vysoké invaliditě,“ vysvětluje E. Havrdová a upozorňuje, že zásadní vliv na budoucí rozvoj tělesného postižení pacientů, kteří ještě nemají žádný nález na MR a jsou po první atace onemocnění, má právě včasné nasazení léků první volby. S podáním těchto léčiv by se podle ní v žádném případě nemělo otálet za situace, kdy nejsou žádné pochybnosti o tom, že se jedná o RS. Významně se tím redukuje výskyt dalších relapsů choroby. Za nejvíce ohrožené můžeme považovat pacienty, kteří mají alespoň dvě hyperintenzní asymptomatická ložiska na MR a přítomnost oligoklonálních pásů v mozkomíšním moku, na invaliditu je třeba nejvíce myslet u lidí s reziduem neurologického nálezu už po první atace (jejich nervový systém tím pádem nevykazuje příliš velké rezervy), zhoršení EDSS jednoznačně predikuje pokles objemu mozku a nárůst počtu ložisek. „Škody napáchané zánětem neumíme v mozku zatím nahradit, máme ale už dnes k dispozici jistou sekundární neuroprotekci – je to nasazení včasné protizánětlivé léčby, dokud nejsou vyčerpány rezervy CNS. Ztráty způsobené oddalováním nasazení léčby nelze dohnat, nikdy však nevzdávejme kvalitu života pacientů s roztroušenou sklerózou a bojujme o každý axon,“ uzavírá E. Havrdová.

Roztroušeno v prostoru a v čase

Profilem pacienta vhodného k léčbě RS se ve svém sdělení zabývala primářka MUDr. Olga Zapletalová z neurologického oddělení FNsP Ostrava. Pro klinickou praxi je podle ní velmi důležité, že se v případě RS jedná o chorobu, která je roztroušená v prostoru a v čase. Onemocnění je léčebně ovlivnitelné přibližně jen od prvních projevů do změny na sekundárně progredující formu. Platí, že 30 až 50 % neléčených pacientů se horší o jeden stupeň EDSS do dvou až tří let, 44 % potřebuje oporu při chůzi do pěti let a relabující-remitentní forma se mění v progresivní typ za deset let u poloviny nemocných.

A jak by měla vypadat správná terapie? Mělo by jít o dlouhodobou léčbu k ovlivnění přirozeného průběhu choroby. Cílem by mělo být snížení počtu atak, zmírnění intenzity neurologických symptomů, zabránění progresi a oddálení příchodu trvalých následků (invalidity). Je nutné užívat přípravky s nejmenšími nežádoucími účinky. Sekundárně progresivní typ RS lékaři příliš ovlivnit neumějí, na primárně progredující formu zatím lék neexistuje. „Aby mohly být nasazeny léky, je třeba vyloučit jinou etiologii onemocnění a jednoznačně potvrdit diagnózu RS – splnit McDonaldova kritéria z roku 2001, která byla Polmanem v roce 2005 modifikována. Dříve bylo pro potvrzení diagnózy třeba dvou klinických atak, dnes stačí první ataka a místo druhé pak důkaz diseminace v čase a prostoru na MR. Bylo by správné léčit už v případě klinicky izolovaného syndromu, což je i součástí mezinárodního konsensu pro léčbu, ten však u nás zatím neplatí. Pro léčbu v našich podmínkách jsou uplatňována modifikovaná indikační kritéria daná věstníkem, řízená ‚dohodou‘ s pojišťovnou,“ uvádí O. Zapletalová a dodává, že správně podané léky mohou snížit intenzitu a výskyt relapsů o 30 až 50 procent.

Lékem první volby (DMD) jsou interferony beta a glatirameracetát, terapií druhé volby intravenózní imunoglobuliny (IVIG). Česká neurologická škola hovoří o jasné potřebě kombinační přídatné léčby, která může imunosupresivně změnit imunitní situaci, aby bylo možné zahájit terapii pomocí DMD nebo stabilizovat stav a udržet pacienta na DMD. Dále se mohou podávat cytostatika a při eskalaci léčby natalizumab – monoklonální protilátka proti alfa integrinu na povrchu lymfocytů, eventuálně vysokodávkovaná imunoablace s podporou hematopoetických kmenových buněk.

Naslouchejme pacientům

Lékaři musejí ke každému nemocnému s RS přistupovat individuálně a při léčbě by se měli dívat do minulosti i směrem kupředu. Je nutné složit určitou mozaiku, která má několik důležitých kamínků. „Prvním je čas – stále je diskutována otázka vhodného načasování zahájení farmakoterapie. Je jasné, že DMD by měl nemocný dostat co nejdříve, není ale určeno, kdy přesně, protože preventivně je podávat nelze. Řada studií prokázala význam léčby pomocí DMD u klinicky izolovaného syndromu, kdy došlo k oddálení vzniku definitivní RS. V České republice začínáme tehdy, když je prokázána RS, provázena dvěma atakami za rok nebo třemi atakami za dva roky a byla jasně vyloučena jiná etiologie. Všechna DMD první volby mají vyzkoušenou účinnost ve správném terapeutickém okně a u vhodného pacienta. Máme kritéria léčby, která jsou závazná, je zde ale prostor pro diskusi, která by měla být vedena lékařem podle zdravotní, sociální a osobnostní charakteristiky nemocného. Je nutné vysvětlit mu možnosti, princip léčby a její rizika. Naslouchejme jeho pocitům a požadavkům, dodržujme mantinely, ale dejme mu možnost posledního slova. Důležité je oboustranné porozumění,“ doporučuje O. Zapletalová a na závěr zmiňuje výsledky léčby interferonem beta-1a (Rebif; Merck Serono) z jejího mateřského pracoviště: „Byla hodnocena skupina celkem 94 nemocných v současnosti užívajících přípravek Rebif 22 nebo 44. Už deset let léčíme 15 pacientů, pět až osm let 27 lidí a 31 nemocných dostává léky po dobu dvou až čtyř let. Celkem bylo z léčby vyřazeno kvůli sekundární progresi 13 nemocných, tři lidé splňovali díky ztrátě účinnosti podmínky pro nasazení natalizumabu, dva pacienti léky špatně tolerovali. Mohu konstatovat, že po desetiletém sledování naší skupiny se ukazuje, že je to skupina prosperující. Nemáme jiné závažné komplikace, průběh choroby je tímto lékem ve většině případů kontrolován a s léčbou jsou spokojeni pacienti i my.“

Zdroj: