Od klíštěte k léčivu
Hned v úvodu svého sdělení prof. Haasová zdůraznila, že více než 100 let staré postuláty vztahující se k patogenezi trombózy, jak je definoval německý patolog Rudolf Virchow, tj. porucha koagulace, porucha cévní stěny a porucha krevního proudu, platí v nezměněné formě i v dnešní době. Současně s tím, jak se prohlubovaly poznatky o tromboembolických stavech, narůstala i potřeba tyto příhody nejen léčit, ale též jim účinně předcházet. Možnosti farmakologického ovlivnění poruch cévní stěny a krevního proudu jsou dosti omezené, pozornost se tak soustředila na inhibitory koagulačního systému – antikoagulancia. A právě důležité události v historickém vývoji různých skupin inhibitorů koagulace, jejich postavení v dnešní době a zejména nejmodernější trendy v antikoagulační léčbě tvořily náplň skvělé prezentace prof. Haasové.
Student medicíny u začátku vývoje antikoagulancií
Počátkem cesty ve vývoji antikoagulační terapie se stal rok 1916, kdy Jay McLean, tehdy student medicíny pracující pod vedením Williama Henryho Howella, extrahoval ze psích jater látku s antikoagulačním působením, označenou později Howellem jako heparin. Prvenství v aplikaci heparinu u lidí pak patří německému lékaři Georgu Haasovi, velkému průkopníkovi v oblasti hemodialýzy, který v roce 1928 použil heparin právě při dialyzační proceduře. Přírodní nebo též nefrakcionovaný heparin je tvořen směsí polysacharidů o různé molekulární hmotnosti s obtížně předvídatelným účinkem vyžadujícím laboratorní monitoraci léčby a řadou nežádoucích účinků. Další vývoj s cílem minimalizovat zmíněné nevýhody tak vedl k lépe chemicky definovaným nízkomolekulárním heparinům. Ty se získávají enzymatickou nebo chemickou depolymerizací nefrakcionovaných heparinů a do klinické praxe byly zařazeny v 80. letech minulého století. Ještě menší molekulu má syntetický pentasacharid fondaparinux, uvedený na trh v roce 2002. „Všechny uvedené sloučeniny na bázi heparinu však ke svému antikoagulačnímu efektu vyžadují kofaktor, identifikovaný jako antitrombin, a jsou tak nepřímými inhibitory koagulace,“ upozornila na důležitou charakteristiku těchto léčiv prof. Haasová.
Hematofagické organismy – zdroje přírodních inhibitorů koagulačních faktorů
Pijavice (nejčastěji Hirudo medicinalis) byly v medicíně užívány již od starověku, později léčbu pijavicemi popularizoval Avicenna a značné oblibě se těšila ve středověké Evropě, kde byla nekriticky aplikována v široké paletě indikací. Koncem 19. století, přesněji roku 1884, popsal britský fyziolog John Berry Haycraft v extraktu z hlavových částí pijavic substanci se silným antikoagulačním účinkem, která byla nazvána hirudin. „Chemicky však hirudin charakterizoval až Němec Fritz Markwardt v roce 1963,“ poznamenala k historii hirudinu prof. Haasová.
Z farmakologického hlediska je hirudin direktní inhibitor trombinové aktivity a vykazuje antikoagulační i trombolytické účinky. Vzhledem k tomu, že je velmi obtížné extrahovat dostatečná množství hirudinu z přírodních zdrojů, je od roku 1986 vyráběn rekombinantní technologií. Oproti heparinům má některé výhody, které z něj činí alternativu v situacích, kdy jsou hepariny nevhodné či kontraindikované.
Objev chemické struktury hirudinu však nebyl jediným počinem prof. Markwardta v této oblasti. Při svých pokusech zaměřených na přírodní inhibitory koagulace identifikoval ve slinách klíšťat Ixodex ricinus další látku s antikoagulačním účinkem, tentokrát přímý inhibitor faktoru Xa – ixodin.
Neznámá nemoc skotu
V roce 1920 postihla sever Spojených států a některé oblasti Kanady epidemie doposud neznámého onemocnění skotu, charakterizovaného nekontrolovatelným krvácením do vnitřních orgánů i zevně z drobných zranění. Následně kanadský veterinář Frank Schofield objevil souvislost mezi tímto onemocněním a pící z komonice, která byla použita jako krmivo. Látka zodpovědná za vznik krvácení však zůstala neznámá až do roku 1940, kdy americký chemik Karl Paul Link se spolupracovníky izoloval z uvedené rostliny antikoagulační sloučeninu dikumarol. Po sérii chemických modifikací byl dikumarol, již pod názvem Warfarin, poprvé komerčně využit jako rodenticid.
Teprve později, v roce 1954 byl na základě výsledků řady studií schválen pro použití v humánní medicíně. Podávání warfarinu se v klinické praxi poměrně rychle rozšířilo a lék se stal na více než 50 let de facto jediným antikoagulanciem s možností perorálního podávání. „Léčba warfarinem je však kromě prokázané účinnosti a velké výhody v podobě perorálního podávání, zatížena řadou problémů a komplikací,“ připomněla známou skutečnost prof. Haasová a pokračovala: „Další výzkum se tak zaměřil na perorální antikoagulancia, u kterých by byla uvedená negativa eliminována.“
Přichází nová generace léčiv
Podivame‑li se na charakteristiky „tradičních“ inhibitorů koagulace, zjistíme, že ani zdaleka nesplňují naše současné požadavky na ideální antikoagulační léčivo. Průlomovým krokem v této oblasti se tak stalo až uvedení nové generace léků – direktního inhibitoru f. Xa rivaroxabanu (Xarelto, Bayer Healthcare) a inhibitoru trombinu dabigatran etexilátu (Pradaxa, Boehringer Ingelheim). V obou případech se jedná o perorálně účinné látky s dobře predikovatelnou farmakokinetikou, které se specificky váží na aktivní místa svých cílových molekul, přičemž ke svému účinku nevyžadují kofaktor.
Dabigatran etexilát je proléčivo, které se po perorálním podání velmi rychle absorbuje a následně konvertuje na aktivní látku (dabigatran), která v cirkulaci blokuje aktivitu trombinu. Farmakokinetický profil umožňuje podávání jednou denně ve fixní dávce bez ohledu na věk, pohlaví a hmotnost.
Léčba dabigatranem nevyžaduje rutinní monitorování koagulace. V klinické praxi je léčivo testováno v rozsáhlém programu klinických studií fáze II REVOLUTION. V rámci programu byly zatím dokončeny studie sledující účinnost dabigatranu v prevenci žilní tromboembolie u elektivních aloplastik velkých kloubů dolních končetin.
„Studie byly strukturovány jako noniferiorní a prokázaly, že dabigatran je ve snižování rizika žilní tromboembolie a celkové mortality u těchto pacientů stejně účinný jako standardní profylaxe enoxaparinem,“ doplnila prof. Haasová. Výsledky uvedených studií se staly základem pro schválení dabigatranu v indikaci profylaxe žilního tromboembolismu u náhrad kyčelních a kolenních kloubů ve státech EU.
Rivaroxaban je lék s výhodnou a velmi dobře predikovatelnou farmakokinetikou. Má vysokou biologickou dostupnost (cca 80 %), rychlý nástup účinku a nízkou penetraci do tkání, což zaručuje jeho preferenční působení v oběhu. Protože inhibice generace trombinu po podání rivaroxabanu přetrvává 24 hodin, je možno jej aplikovat v jedné denní dávce. Dávku není třeba přizpůsobovat pohlaví, věku či hmotnosti pacienta. Vzhledem k tomu, že močí je vylučována asi třetina aktivní látky (zbytek je metabolizován v játrech), lze rivaroxaban podávat i u nemocných se středním stupněm renální insuficience. Tento duální způsob eliminace umožňuje zároveň podávání léčiva i v podmínkách jaterní nedostatečnosti stupně B bez koagulopatie. Stejně jako u dabigatranu není v případě léčby rivaroxabanem nutná rutinní monitorace hemokoagulačních parametrů. Důležitým aspektem je, že v rámci prováděných studií nebyly zaznamenány významné interakce s často užívanými léčivy (opatrnosti je třeba při současném podávání clopidogrelu) ani se složkami potravy.
Jak již bylo zmíněno výše, je rivaroxaban vysoce specifickým direktním inhibitorem faktoru Xa, a to jak volného, tak vázaného v protrombinovém komplexu. Koncept inhibice f. Xa je z farmakologického hlediska velmi atraktivní. Přímé inhibitory f. Xa efektivně brání explozivní generaci trombinu (jedna molekula Xa aktivuje asi 1 000 molekul trombinu), ale zároveň neblokují jeho mnohočetné účinky, např. trombinem indukovanou agregaci destiček.
Kromě toho umožňují vznik malého množství f. Xa, čímž nedochází k úplnému útlumu aktivity proteinu C, a po vysazení léčby se tak nesetkáváme s rebound fenoménem. Vzhledem k tomu, že jde o direktní inhibitor, nedochází ke spotřebě antitrombinu, který je tedy k dispozici v případě jeho potřeby. V porovnání s inhibitory trombinu mají inhibitory f. Xa i širší terapeutické okno.
Klinické studie fáze II, které sledovaly rivaroxaban v prevenci žilního tromboembolismu u elektivních náhrad kyčelního a kolenního kloubu zjistily, že optimální poměr účinnosti a bezpečnosti je dosahován při celkové denní dávce v rozmezí 5 mg až 20 mg. Na základě těchto výsledků bylo pro další studie fáze II programu RECORD (rivaroxaban vs. enoxaparin v prevenci žilního tromboembolismu u ortopedických operací) zvoleno jako dávkovací schéma 10 mg rivaroxabanu podávaného jednou denně. Program RECORD zahrnoval čtyři velké randomizované studie s více než 12 000 pacienty, kteří podstoupili elektivní aloplastiku kyčelního nebo kolenního kloubu. „Studie měly jako primární sledovaný parametr stanoven výskyt hluboké žilní trombózy dolních končetin, nefatální plicní embolie a celkovou mortalitu. Hlavním sekundárním parametrem pak byla incidence závažných forem žilního tromboembolismu. Jako hlavní bezpečnostní ukazatel byl v programu RECORD zvolen výskyt závažného krvácení,“ popsala stručně design a cíle studií prof. Haasová.
Podrobnějšímu rozboru výsledků jednotlivých studií programu RECORD jsme se již opakovaně věnovali v minulých číslech MT. Z tohoto důvodu zde pouze připomeneme výsledky sumární analýzy všech čtyř studií tak, jak je ve své přednášce zmínila prof. Haasová. Sumární analýza byla realizována z důvodu velmi nízkého výskytu nežádoucích účinků v jednotlivých studiích s cílem dosáhnout relevantního klinického zhodnocení. „Výsledky této analýzy potvrdily výstupy z jednotlivých studií, tj. statisticky významnou superioritu rivaroxabanu proti enoxaparinu ve snížení výskytu primárního sledovaného cíle,“ uvedla prof. Haasová a dodala: „Rivaroxaban rovněž prokázal příznivý bezpečnostní profil a ve výskytu závažného krvácení nebyl mezi oběma skupinami zjištěn statisticky významný rozdíl.“ Takto přesvědčivé výsledky vedly následně ke schválení rivaroxabanu v uvedené indikaci v zemích EU v září 2008 a později v březnu 2009 byl poradní komisí FDA doporučen ke schválení také v USA.
Závěrem zbývá jen doplnit, že v současné době podstupuje rivaroxaban v rámci klinických studií fáze II testování v řadě dalších indikací – léčba žilní trombózy (EINSTEIN), sekundární profylaxe po akutních koronárních příhodách (ATLAS), prevence žilního tromboembolismu u interních pacientů (MAGELLAN) a prevence CMP u nemocných s fibrilací síní (ROCKET AF).
Zdroj:
