Od A po X v antiagregaci a antikoagulaci

Během posledních dvou desítek let se sjezdy České kardiologické společnosti (ČKS) vypracovaly v největší tuzemskou akci odborné lékařské společnosti, jíž je pravidelně počátkem května věnovaná velká pozornost nejen kardiologů, ale také internistů a dalších odborníků, kteří se podílejí na péči o pacienty s kardiovaskulárními onemocněními. Tradičně tematicky bohatý odborný program kongresu doplňovala také letos satelitní symposia s vybranými zajímavými tématy. Jedním z prvních, které měli návštěvníci sjezdu možnost navštívit již v neděli odpoledne, bylo symposium společnosti Bayer HealthCare s názvem Od A po X. Jak už velká písmena v názvu symposia napovídají, řeč byla o enterosolventní formě kyseliny acetylsalicylové (s názvem Aspirin Protect) a rivaroxabanu (Xalerto).

Netradiční název symposia měl také poukázat na dlouhou historii společnosti Bayer ve spojení s kardiovaskulární léčbou, která začala před více než 100 lety Aspirinem. O této stálici v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění hovořil v úvodní přednášce doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Antiagregační a antikoagulační léčba prochází v poslední době velkým vývojem, nicméně nedá se říci, že by nové možnosti terapie situaci zjednodušovaly. Je tomu tak mimo jiné proto, že lékaři léčí antiagregancii různé pacienty, v různých klinických situacích, ať už akutních nebo chronických, a také mají více terapeutických možností, jak destičkovou funkci ovlivnit.

Je dobré připomenout, že v průběhu formace destičkového trombu prochází trombocyt čtyřmi základními kroky: adhezí, aktivací, degranulací a agregací, přičemž současná farmakologie umožňuje blokovat účinek trombocytů zejména na úrovni aktivace (např. inhibicí cyklooxygenázy či blokádou receptorů pro ADP) a agregace (inhibitory receptorů IIb/IIIa). I když stále se rozšiřující spektrum přípravků používaných v současnosti v antiagregační terapii není malé, základním lékem v sekundární prevenci tromboembolismu zůstává kyselina acetylsalicylová (ASA), jejíž mechanismus účinku spočívá v ireversibilní acetylaci enzymu cyklooxygenázy 1 s následnou sníženou tvorbou tromboxanu, která se odráží v účinné blokádě trombocytů. Množství studií i metaanalýz dokazuje, že použití ASA účinně blokuje aterotrombózu a účinně brání výskytu aterotrombotických cévních příhod. „Mám‑li pacienty, kteří již v anamnéze mají předcházející aterotrombotické onemocnění, ve všech případech můžeme počítat s minimálně 21% ovlivněním rizika vzniku následné vaskulární aterotrombotické příhody. Lze říci, že riziko jakékoli kardiovaskulární příhody se podáním kyseliny acetylsalicylové sníží přibližně o pětinu, bezmála o třetinu pak klesá riziko nefatálních infarktů myokardu a o 13 % se snižuje riziko úmrtí na ICHS, což je velmi významná informace, protože takovými mortalitními daty se nemohou pochlubit zdaleka všechny novější přípravky,“ říká doc. Vrablík.

V primární prevenci ASA jen u rizikových nemocných

V sekundární prevenci je postavení ASA jasné, její indikace v primární prevenci zdaleka tak jednoznačné nejsou a potvrzují to také nejnovější evropská doporučení pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění, která byla prezentovaná nedávno v Dublinu na kongresu ESC EuroPRevent. Tato doporučení podle doc. Vrablíka konstatují, že antiagregační léčba v primární prevenci KVO není indikována jindy než u nemocných ve velmi vysokém riziku s nedostatečně kontrolovanými rizikovými faktory KVO, toto neplatí pro nedostatečně kontrolovanou hypertenzi. Doporučení také upozorňují, že je třeba postupovat velmi individuálně. Totéž se zdá platné pro diabetickou populaci, ani diabetici nejsou paušálně indikováni k podávání antiagregační terapie.

Užívání ASA je spojeno se známými nežádoucími účinky na horní část gastrointestinálního traktu. Spočívají ve zvýšeném riziku intolerance přípravku (s pyrózou, nauseou, zvracením či bolestí břicha), které může vyústit až ve špatnou compliance nemocných, nebo přímo vznik NSA gastropatie (s rozvojem erozí, ulcerací, případně s krvácením a perforací). Právě tyto nežádoucí účinky znevýhodňují poměr prospěchu a rizika léčby především v primární prevenci. V patogenezi této gastropatie se uplatňují jak lokální toxické vlivy na žaludeční buňky, tak systémové efekty.

Moderní forma ASA

Kyselina acetylsalicylová v kyselém prostředí žaludku snadno difunduje do buněk sliznice, kde v neutrálním prostředí disociuje, čímž se rychlost průniku membránami sníží. Dochází tak ke kumulaci ASA, což lze eliminovat použitím enterosolventního obalu ASA, který umožňuje rozpuštění přípravku a jeho resorpci až v tenkém střevě. Výzkum, který sledoval úroveň resorpce a také parametry antiagregace této formy ASA, prokázal, že enterosolventní forma kyseliny acetylsalicylové dosahuje stejných plazmatických koncentrací jako běžná forma přípravku a při opakovaném podání obdobné úrovně inhibice syntézy tromboxanu a agregability destiček. Enterosolventní ASA má však o tři až šest hodin opožděné vstřebávání, a proto není vhodná pro akutní stavy (běžná ASA dosahuje maximální koncentrace za 20 minut až dvě hodiny). „Také enterosolventní forma acetylsalicylové kyseliny bude provázena určitými nežádoucími účinky, nicméně údaje z registrů říkají, že všechny projevy intolerance klesají při použití enterosolventní formy ASA velmi významně, z výskytu NÚ více než 40 % u tradiční ASA se dostáváme nejvýše na 18 %,“ upozorňuje doc. Vrablík a dodává, že důsledná antiagregační léčba je zásadní součástí preventivních opatření KVO a že ASA je zde nadále zlatým standardem. Aspirin Protect v moderní galenické formě enterosolventní tablety pak může pomoci zlepšit compliance a v důsledku i účinnost podávané léčby. Také stojí za připomenutí, že nová antiagregancia (tikagrelor a prasugrel), která jsou účinnější a lépe tolerovaná, jsou v současné době indikovaná pouze u nemocných s akutním koronárním syndromem.

EINSTEIN řeší možnost perorální léčby akutní flebotrombózy

O shrnutí klinických poznatků o rivaroxabanu v léčbě akutní žilní trombózy a také v sekundární prevenci hluboké žilní trombózy se postarala doc. MUDr. Debora Karetová, CSc., z II. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Cílem léčby tromboembolické nemoci (TEN) je prevence akutního úmrtí na plicní embolii a prevence časné rekurence žilní trombózy (která může být od pěti procent v prvním roce až do 30 % v následující dekádě) a plicní embolizace. Současně je snahou zabránit plicní hypertenzi a potrombotickému syndromu (je přítomný v těžké formě u 5 až 10 % pacientů). Akutní léčba flebotrombózy se opírala historicky především o podání nefrakcionovaného heparinu, v současnosti o nízkomolekulární heparin, v menší míře jsou u vybraných pacientů využívány možnosti lokální trombolýzy, trombektomie a kaválních filtrů, fondaparinux v ČR není příliš využíván. V dlouhodobé léčbě není jasné, zda léčit tři měsíce, nebo déle.

Odpověď na otázku, zda je možno léčit akutní proximální flebotrombózu od prvního dne perorálně a jak dlouho je optimální po akutní fázi léčit flebotrombózu (v sekundární prevenci), aby se snížilo riziko rekurence, ale nezvýšilo riziko krvácení, měly přinést výsledky studie EINSTEIN DVT a EINSTEIN EXT. V první ze jmenovaných studií byli pacienti s akutní hlubokou žilní trombózou (HŽT) bez symptomatické plicní embolie rozděleni do dvou skupin léčby. První užívala po tři týdny rivaroxaban v dávkování 15 mg dvakrát denně s následným užíváním 20 mg jednou denně. Tento postup byl porovnáván s konvenční terapií ve druhé skupině, jíž byl podáván enoxaparin v běžném dávkování s warfarinem titrovaným k cílovým hodnotám. Celkem se jednalo o téměř 3 500 pacientů, přičemž obě skupiny se od sebe nelišily ve sledovaných ukazatelích a většina nemocných byla léčena po dobu šesti měsíců. Primárním účinnostním cílem byl sdružený ukazatel rekurence tromboembolické nemoci a plicní embolie. Z bezpečnostních cílů se sledovala frekvence klinicky významného krvácení, velkého krvácení, úmrtí a porovnáván byl i čistý klinický benefit. Z výsledků vyplývá, že jak v hodnocení účinnosti, tak bezpečnosti měl rivaroxaban navrch. Výskyt sdružené rekurence TEN byl 2,1 % v rivaroxabanové větvi vs. 3,0 % v kontrolní skupině (p < 0,001) a výskyt velkého krvácení byl 0,8 % vs. 1,2 % také ve prospěch rivaroxabanu. Při zohlednění účinnostních i bezpečnostních parametrů mělo podání rivaroxabanu o 33 % větší čistý klinický benefit (p = 0,03) než konvenční terapie.

Dlouhodobá léčba rivaroxabanem snižuje riziko rekurence

Současná doporučení hovoří o minimálně tříměsíční následné antikoagulační léčbě, která může být ve vybraných situacích dále prodloužena v kontextu s rizikem krvácení. A jak dopadla studie EINSTEIN EXT? V extenzi studie EINSTEIN byli pacienti, u nichž již bylo možno antikoagulační medikaci vysadit, a sice po 6 až 12 měsících antikoagulační medikace (buď rivaroxabanem, nebo warfarinem), randomizováni buď k léčbě rivaroxabanem v dávce 20 mg denně, nebo užívali konvenční medikaci (enoxaparin s přechodem na warfarin). V obou skupinách se jednalo o nemocné (celkem necelých 1 200 osob), u nichž by léčba HŽT byla ukončena, přičemž nutno podotknout, že nemuselo jít o pacienty ze studie EINSTEIN DVT. V celém souboru bylo totiž 47 % nemocných, kteří dosud rivaroxaban neužívali. Primárním cílem byl podobně jako v základní studii výskyt rekurence TEN anebo plicní embolie a sledoval se opět výskyt velkých krvácení. V rivaroxabanové skupině se primární cíl vyskytl u 1,3 % nemocných ve srovnání s 7,1% v kontrolní skupině, což představovalo rozdíl 82 % (p < 0,0001). Výskyt závažného krvácení se statisticky významně nelišil, i když byl numericky vyšší u rivaroxabanu (0,7 vs. 0,0). Dlouhodobá léčba byla spojena se snížením rizika rekurence HŽT, ovšem nevedla k signifikantnímu nárůstu krvácení ani hepatopatií a posuzovaná úmrtí se nelišila.

Studie EINSTEIN tak podle doc. Karetové poskytuje data potvrzující, že HŽT lze efektivně léčit perorálním podáním rivaroxabanu bez nutnosti upravovat dávkování a bez nutnosti monitorace léčby (tzv. single drug approach). Možnost léčit od prvního dne perorálním přípravkem by měla vést mimo jiné k rozšíření ambulantní léčby a zkrácení délky hospitalizace pacientů. Doba podání antikoagulancia po akutní fázi se nadále diskutuje. Faktorů, které její délku ovlivňují, je více (stupeň rekanalizace žíly, přidružené choroby, typ vrozené trombofilie atd.), ale jedním z nich by měla být podle doc. Karetové také samotná preference pacientů.

Jednodušší prevence CMP u fibrilace síní

O úloze rivaroxabanu v nové indikaci, prevenci CMP u pacientů s fibrilací síní (FS), hovořil v poslední přednášce MUDr. Petr Janský, Ph.D., z Kliniky kardiochirurgie 2. LF UK a FN v Motole. V úvodu připomněl, že warfarin má mnoho omezení, která jeho používání v praxi činní problematické až nemožné. Pouze 50 % indikovaných pacientu s FS užívá antikoagulační léčbu, a ti nemocní, již warfarin užívají, často nedosahují účinnosti přípravku v terapeutickém rozmezí. Nedostatečná adherence k léčbě je důležitým faktorem ovlivňujícím její účinnost a bezpečnost a dávkovací režim v tomto ohledu hraje důležitou roli. Z recentní metaanalýzy Colemana a spol. vyplývá, že z hlediska četnosti dávek je nejvyšší adherence dosahováno při dávkování jednou denně.

Právě dávkování rivaroxabanu 20 mg jednou denně (15 mg u pacientu s renální insuficiencí) bylo použito ve studii ROCKET AF u nemocných s FS bez významné chlopenní vady, kteří měli nejméně dva další rizikové faktory (stav po CMP, vyšší věk, srdeční selhání, hypertenzi či diabetes). Uvedený režim byl porovnáván s podáním warfarinu v cílovém rozmezí (2 až 3). Primární účinnost hodnotil kompozitní cíl složený ze všech cévních mozkových příhod a systémových embolií mimo CNS. Studie posuzovala ekvivalenci (noninferioritu) u pacientů, kteří dodržovali protokol studie. Následovala analýza superiority v bezpečnosti u léčených pacientů a průkaz noninferiority či superiority v analýze ITT. Hodnocené skupiny se nelišily v základních parametrech. Jednalo se o velmi rizikové pacienty s průměrným věkem v obou skupinách 73 let, naprostá většina pacientů měla permanentní nebo persistující FS, 18 % mělo paroxysmální FS. V obou skupinách bylo 90 % hypertoniků s dobrou kompenzací tlaku, 62 % pacientů mělo srdeční selhání, více než 55 % mělo anamnézu CMP nebo systémové embolizace a ve 40 % se jednalo o diabetiky. Průměrné CHADS2 skóre v obou skupinách bylo téměř 3,5.

Hlavním výsledkem studie byl průkaz noninferiority (p < 0,001) u pacientů, kteří dodržovali protokol studie. Při léčbě rivaroxabanem došlo ke statisticky významnému snížení rizika primárního cíle o 21 % oproti warfarinové větvi (poměr rizika 0,79). Také při hodnocení sekundárních parametrů účinnosti (například sdruženého cíle – CMP, systémové embolie a kardiovaskulárního úmrtí) byly výsledky rivaroxabanu příznivější. Rovněž výskyt infarktu myokardu byl numericky nižší v rivaroxabanové skupině, avšak tento trend nedosáhl statistické významnosti, podobně nebyl rozdíl ve vaskulární a celkové mortalitě. Zajímavé byly rovněž výsledky bezpečnosti. „Ve skupině s rivaroxabanem došlo k významné redukci intrakraniálního krvácení, fatálního krvácení a krvácení do kritického orgánu. Nejobávanější krvácivé komplikace tak byly při léčbě rivaroxabanem statisticky méně časté než u warfarinu,“ podotýká MUDr. Janský, i když riziko podání transfuze a poklesu koncentrace hemoglobinu (hlavně na podkladě krvácení do trávicího traktu) bylo vyšší ve skupině s rivaroxabanem a závažné krvácení a klinicky významné méně závažné krvácení ani primární bezpečnostní cíl se mezi skupinami nelišily.

Lze tedy shrnout, že studie ROCKET AF prokázala, že rivaroxaban představuje efektivní a bezpečnou antikoagulační léčbu nonvalvulární fibrilace síní s výhodným dávkovacím režimem jednou denně. Dosažené výsledky byly konzistentní ve všech sledovaných podskupinách pacientů a nelišily se v závislosti na věku, pohlaví, hmotnosti, přítomnosti rizikových faktorů, užívané léčbě či typu fibrilace síní.

Zdroj: Medical Tribune