Ocrelizumab ve sděleních na konferenci amerických neurologů AAN 2022

Na virtuální 74. výroční konferenci Americké neurologické akademie (AAN), která se konala v dubnu 2022 v americkém Seattlu, byla prezentována data o účinnosti ocrelizumabu na dlouhodobé snížení aktivity na magnetické rezonanci a omezení ztráty celkové i regionální mozkové tkáně, k nimž autoři došli na základě výsledků otevřené fáze studií OPERA I/II a ORATORIO. Obsahem druhého sdělení byla účinnost a bezpečnost ocrelizumabu u pacientů se suboptimální odpovědí na předcházející léčbu. Třetí práci představil profesor Ludwig Kappos. Je výjimečná tím, že poprvé používá opakované hodnocení progrese disability po celých sedm let sledování, a to nejen na škále EDSS a nálezech na magnetické rezonanci, ale hodnotí i funkci ruky a dolních končetin. Tím lépe vystihuje přínos včasné léčby ocrelizumabem v dlouhodobé trajektorii onemocnění.

Ocrelizumab je účinný v dlouhodobém horizontu ve snižování aktivity roztroušené sklerózy

Účinnost a bezpečnost ocrelizumabu v porovnání s interferonem β‑1a (IFNβ‑1a) u relaps‑remitentní roztroušené sklerózy (RR RS) a v porovnání s placebem u primárně progresivní RS (PP RS) byla prokázána ve studii fáze III OPERA I/II a ORATORIO.

Cílem sledování v otevřené fázi studií (open‑label extention, OLE) bylo zhodnotit účinek ocrelizumabu u pacientů, kteří byli od počátku léčeni ocrelizumabem, v porovnání s pacienty z kontrolní skupiny, kteří přešli na ocrelizumab po ukončení zaslepené fáze studií OPERAI/II a ORATORIO. Každých 48 týdnů se hodnotily nálezy na magnetické rezonanci:

• počet T1 gadolinium enhancujících lézí, počet nových nebo zvětšujících se T2 lézí,
• objem bílé hmoty, kortikální šedé hmoty, normální bílé hmoty, thalamu a mozečku.

Výsledky

Pacienti původně randomizovaní k léčbě ocrelizumabem si udrželi téměř kompletní potlačení aktivity RS v podobě velmi nízkého počtu nových nebo zvětšujících se T2 lézí a gadolinium enhancujících T1 lézí. Pacienti, kteří přešli na ocrelizumab později, vykazovali v otevřené fázi studií podobnou úroveň suprese aktivity až do týdnu 240 (viz graf).

U pacientů původně randomizovaných k léčbě ocrelizumabem došlo v průběhu času ke snížení akumulace objemu lézí T2 a T1 v porovnání s pacienty původně léčenými IFNβ‑1a nebo na placebu. Po převedení na ocrelizumab se nárůst objemu lézí v těchto skupinách zmírnil, ale rozdíly mezi skupinami se nesetřely. Úbytek mozkové tkáně přetrvával.

Regionální úbytek objemu (bílé hmoty, kortikální šedé hmoty, normálně strukturované bílé hmoty, thalamu a mozečku) byl u pacientů léčených od počátku ocrelizumabem menší než u kontrolních skupin. Rozdíly přetrvávaly po celou dobu sledování (do týdne 240 OLE).

Závěr

• U pacientů užívajících ocrelizumab byla zachována téměř úplná suprese aktivity ve smyslu progrese lezionálního postižení a úbytku mozkové tkáně.
• Benefity u pacientů původně randomizových k léčbě ocrelizumabem přetrvávaly po celou dobu sledování jak u pacientů s RR RS, tak s PP RS.
• Tato zjištění jsou v souladu s již dříve publikovanými klinickými daty (Giovannoni 2021; Wolinsky 2021) a podporují význam léčby vysoce účinnými přípravky (high efficacy therapy, HET) v časných stadiích RS, která může zabránit nárůstu počtu lézí a úbytku mozkové tkáně.

Zdroj: Arnold DL, el al. Long‑Term Suppression of MRI Disease Activity and Reduction of Global/Regional Volume Loss: Results from OPERA I/II and ORATORIO Open‑Label Extension. Poster number P6.4‑002 Virtual presented at the 74th Annual Meeting of the American Academy of Neurology (AAN), April 2–7, 2022; Seattle, WA, USA

Účinnost a bezpečnost ocrelizumabu u pacientů s relaps‑remitentní roztroušenou sklerózou po suboptimální odpovědi na předchozí léčbu

Autoři prezentovali tříletá data ze studie CASTING a roční interim analýzy studie LIBERTO.

Ocrelizumab je první anti‑CD20 monoklonální protilátkou, která byla schválena pro léčbu RR RS a PP RS, a zůstává jedinou schválenou léčbou pro PP RS. Data předchozích studií prokázala významný přínos jak při hodnocení klinického stavu, tak nálezů na MR. Otevřené fáze studií fáze III (OLE) dokládají setrvalou účinnost bez nepředpokládaných (nových) bezpečnostních rizik.

Protože údaje o účinnosti a bezpečnosti ocrelizumabu u pacientů se suboptimální odpovědí na předchozí léčbu (disease modifying therapy, DMT) jsou omezené, byla uspořádána tříletá studie fáze IIIb CASTING, která hodnotila účinnost a bezpečnost ocrelizumabu u pacientů s RR RS, kteří byli léčeni déle než šest měsíců jedním nebo dvěma přípravky DMT se suboptimální odpovědí za posledních 12 měsíců. Studie LIBERTO (NCT03599245) je pokračující dlouhodobá rozšířená studie, do níž mohli vstoupit pacienti ze studie CASTING. Do studie CASTING byli zařazeni pacienti ve věku 18–55 let s trváním onemocnění do 10 let (od prvního příznaku) s EDSS 0,0–4,0.

Výsledky

• 59,4 procenta pacientů udrželo NEDA (no evidence of disease activity) po dobu tří let léčby a v průběhu sledování podíl pacientů s NEDA nevykazoval odchylky.
• Jako individuální kritéria NEDA byly hodnoceny (n = 320):

• bez 24týdenní potvrzené progrese disability (78,1 %),
• bez Gd+ T1 lézí (96,6 %),
• bez nových zvětšujících se T2 lézí (86,6 %),
• bez relapsu (84,7 %).

• 68,1 procenta pacientů nevykazovalo známky klinické aktivity.
• 86,6 procenta pacientů mělo stabilní nález na MR (bez nových a zvětšujících se T2 lézí, Gd+ T1 lézí).
• Průměrné skóre EDSS a anualizovaný počet relapsů byly stabilní s minimálními odchylkami během tří let.
• Nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály (n = 439).

Závěr

Pacienti se suboptimální odpovědí na jednu nebo dvě předchozí DMT, kteří přešli na ocrelizumab, vykazovali trvale nízkou aktivitu onemocnění po dobu tří let podle klinických vyšetření a nálezů na magnetické rezonanci.

Zdroj: Vermersch P, et al. Efficacy and Safety of Ocrelizumab in Patients With RRMS With Suboptimal Response to Prior Disease‑Modifying Therapies: 3‑Year Data From CASTING and LIBERTO (LIBERTO 1‑Year Interim Results). Presented virtual at the 74th Annual Meeting of the American Academy of Neurology (AAN), 2022; Seattle, WA, USA Poster number P5.4‑003.

Opakovaně potvrzená progrese disability v analýze studií OPERA a ORATORIO a v jejich otevřené extenzi

Profesor Ludwig Kappos se svými kolegy ukázal na posterovém sdělení přínos ocrelizumabu na základě opakované analýzy potvrzené progrese disability ve studiích OPERA a ORATORIO a v jejich otevřené extenzi. Analýza se netýká pouze progrese na škále EDSS a nálezů na magnetické rezonanci (MR), ale zabývá se pro pacienta velmi důležitou jemnou motorikou rukou a rychlostí chůze.

Současným zlatým standardem pro hodnocení akumulace disability v klinických studiích fáze III s roztroušenou sklerózou (RS) je doba do první zaznamenané progrese disability. Tento přístup nebere v úvahu další progrese, které se mohou objevit, ale nejsou vyhodnoceny, čímž může být zkreslen celkový účinek disease modifying therapy (DMT) v porovnání s kontrolní skupinou. Ve srovnání s analýzami pracujícími s dobou do první potvrzené progrese disability zachytily analýzy opakované progrese disability nárůst o 9,5 procenta až o 29,0 procenta v kontrolních větvích studií u relaps‑remitentní RS (RR RS), respektive u primárně progresivní RS (PP RS). Zahrnutí opakovaných analýz progrese disability do studie umožňuje komplexnější posouzení účinků DMT.

Cílem této analýzy bylo zjištění podílu opakované 48týdenní potvrzené progrese disability (48W‑CPD) podle EDSS ve studiích OPERA a ORATORIO a jejich probíhajících otevřených extenzích (open‑label extension, OLE). Dále byla u PP RS hodnocena kritéria 9HPT (nine‑hole peg test – test jemné motoriky), T25FW (rychlost chůze na 25 stop) a kompozitní CDP (viz dále). U pacientů s RR RS byla hodnocena aktivita onemocnění založená na opakovaných 48týdenních CDP podle EDSS, počtu relapsů a průkazu aktivity na MR.

O studiích OPERA a ORATORIO

V zaslepené fázi studie byli pacienti randomizováni k léčbě ocrelizumabem nebo k placebu (ORATORIO), respektive k léčbě ocrelizumabem nebo interferonem β‑1a (IFNβ‑1a) (OPERA) a sledováni po dobu ≥ 120/96 týdnů. Na začátku OLE pacienti pokračovali v léčbě ocrelizumabem nebo přešli z placeba či IFNβ‑1a na ocrelizumab.

Kritéria CDP

• CDP‑EDSS: Zvýšení skóre EDSS oproti výchozí hodnotě
• CDP‑9HPTd: ≥ 20% nárůst 9HPT oproti výchozí hodnotě
• CDP‑T25FWd: ≥ 20% nárůst T25FW oproti výchozí hodnotě
• Kompozitní CDP: Zvýšení buď EDSS, nebo ≥ 20% zvýšení T25FW a/nebo 9HPT
• Evidence of Disease Activity (EDA) pro pacienty s RR RS – alespoň jedno z: opakovaná 48W‑CDP–EDSS; relaps (definovaný protokolem, PDR); T1 Gd+ léze; nová/zvětšující se T2 léze

Výsledky

PP RS: 48týdenní opakovaná CDP‑EDSS a kompozitní CDP

Během sedmi let sledování byl nárůst 48týdenní opakované CDP‑EDSS a cCDP významně nižší (o 24 % a 25 %) u těch, kteří zahájili léčbu ocrelizumabem dříve, v porovnání se skupinou s odloženou léčbou. Po přechodu na ocrelizumab byla anualizovaná opakovaná progrese disability podobná ve skupinách s kontinuální aplikací ocrelizumabu a původně placebové skupině.

PP RS opakovaná 48W‑CDP‑EDSS: risk ratio (RR) = 0,757; 95% CI 0,623–0,921; p = 0,0053

PP RS opakovaná 48W‑cCDP (kompozitní CPD – viz výše): RR = 0,746; 95% CI 0,625–0,890; p = 0,0012

PP RS: 48týdenní opakovaná CDP‑9HPT a CDP‑T25FW

Během sedmi let byl nárůst 48týdenní opakované CDP‑9HPT a CDP‑T25FW významně nižší (o 36 % a 27 %) u těch, kteří zahájili léčbu ocrelizumabem dříve, v porovnání s léčbou odloženou. Po přechodu na ocrelizumab byla anualizovaná opakovaná progrese podobná ve skupinách s kontinuální aplikací ocrelizumabu a původně placebové skupině.

PP RS opakovaná 48W‑9HPT‑CDP: RR = 0,638; 95% CI: 0,465–0,875; p = 0,0053

PP RS opakovaná 48W‑T25FW‑CDP: RR = 0,729; 95% CI: 0,591–0,899; p = 0,0032

RR RS: 48týdenní opakovaná CDP‑EDSS a aktivita onemocnění

Během sedmi let sledování byla četnost 48týdenních opakovaných CDP‑EDSS významně nižší (o 26 %) u těch, kteří zahájili léčbu ocrelizubamen dříve, oproti odložené léčbě. Po přechodu na ocrelizumab byly anualizované opakované progrese EDSS a EDA podobné ve skupinách s kontinuální aplikací ocrelizumabu i po switchi z IFNβ‑1a.

Závěr

Analýzy ročních opakovaných CDP poskytují lepší pohled na delší trajektorii klinické progrese onemocnění, včetně reakce na změnu léčby.

Tyto analýzy potvrzují přínos včasné a trvalé léčby ocrelizumabem u pacientů s RR RS i PP RS:

• Během sedmi let sledování byla míra opakované kumulace progrese disability u všech kritérií celkové disability, jemné motoriky ruky a chůze nižší u pacientů, kteří zahájili dříve léčbu ocrelizumabem, než u pacientů s odloženou léčbou.
• U pacientů, kteří přešli z komparátoru na ocrelizumab, se následně přiblížila míra opakované CPD pacientům, kteří byli kontinuálně léčeni ocrelizumabem, a to napříč všemi kritérii celkové invalidity i postižení horních a dolních končetin.

Zdroj: Kappos L, et al. Repeated Confirmed Disability Progressions Analyses of the OPERA and ORATORIO Studies and Their Open‑Label Extensions. Presented virtual at the 74th Annual Meeting of the American Academy of Neurology (AAN), 2022 April 24–26, 2022; Poster number P7.4‑002.