Ochrana reprodukce u nemocných s gonadotoxickou léčbou
V současné době velmi rychle narůstá počet závažných chorob, jejichž účinná léčba poškozuje reprodukční funkce organismu. Tyto choroby, především zhoubné nádory, často postihují mladé ženy a muže v reprodukčním věku. Výrazné úspěchy, kterých bylo dosaženo při léčbě zhoubných nádorů, vedou k maximální snaze nezbavit především mladé pacienty možnosti mít v budoucnosti vlastní dítě. Nové možnosti v tomto směru přinesl také rozvoj technik asistované reprodukce. Ochrana reprodukčních funkcí vyžaduje úzkou mezioborovou spolupráci. Na řešení problematiky se podílí gynekolog, specialista v oboru reprodukční medicíny, klinický onkolog a embryolog, popřípadě genetik či urolog.
Na našem univerzitním pracovišti se nám podařilo vytvořit centrum, jehož cílem je ochránit reprodukční funkce ještě před zahájením léčby maligního onemocnění. Cílem tohoto sdělení je seznámit lékaře a možné pacienty se základními postupy a zkušenostmi našeho Centra ochrany reprodukce, které vzniklo ve Fakultní nemocnici Brno. Bližší informace jsou snadno dostupné na www.ivfbrno.cz.
Chemoterapie a reprodukce muže
Poškození varlete patří k nejčastějším dlouhodobým nežádoucím účinkům chemoterapie. Zárodečný epitel je výrazně vnímavější k poškození cytotoxickými léky než Leydigovy buňky. Z hlediska reprodukce je mnohem závažnější alterace spermatogeneze než produkce testosteronu. Rozsah testikulární dysfunkce závisí na použitém léku a jeho dávce. Nejvyšší gonadotoxický účinek mají alkylační látky. Nižší riziko vzniku azoospermie mají současné léčebné protokoly léčby lymfomů, nejvyšší je spojeno s terapií Hodgkinovy choroby a transplantací kostní dřeně. Důležitým faktorem je také stav spermatogeneze před zahájením vlastní terapie – u mužů se zhoubným onemocněním byly prokázány výrazné patologie spermatu v porovnání se zdravými muži. Tyto změny jsou vysvětlovány celkovou alterací organismu a supresivním vlivem některých faktorů, které zhoubné tumory produkují. Pro pacienty s nádorem varlete jsou nejtěžší poruchy spermatogeneze typické (azoospermie je prokazována ve více než 20 % již před léčbou). Z toho vyplývá také vhodnost cíleného urologického vyšetření na vyloučení zhoubného nádoru varlete u mužů s těžkými patologiemi spermiogramu – v řadě případů je tak možné zachytit do té doby skrytý maligní proces.
Cytotoxická léčba kromě poškození spermatogeneze a steroidogeneze může vést také k poškození genetické informace ve spermiích. Studie na zvířatech prokázaly poškození potomstva u zvířat vystavených cytotoxické léčbě, v lidských spermiích byly prokázány chromosomální abnormity přetrvávající několik let po chemoterapii. Avšak při hodnocení zdravotního stavu dětí narozených mužům po léčbě zhoubného onemocnění nebylo prokázáno zvýšení geneticky podmíněných vrozených vad, vliv na porodní váhu ani změna poměru mezi počtem narozených chlapců a dívek.
To může být způsobeno negativní selekcí geneticky změněných spermií a zárodků v procesu fertilizace a vývoje těhotenství. Nelze vyloučit ani vliv velikosti hodnoceného souboru, který nemusí stačit na prokázání malých rozdílů. Z dostupných důkazů však vyplývá závěr, že u pacientů, kteří byli léčeni cytotoxickou chemoterapií a kteří zůstali plodní, není signifikantně zvýšené riziko vrozených genetických vad u potomstva.
Ochrana fertility muže
K nejúčinnějším a praxí ověřeným postupům, jak uchovat fertilitu muže vystaveného léčbě spojené s vysokým rizikem poškození zárodečné tkáně, patří zamražení a dlouhodobé uchování spermatu před zahájením vlastní terapie. Důležitá je dobrá spolupráce pracoviště provádějícího léčbu zhoubného nádoru s akreditovaným centrem asistované reprodukce, které je schopné zajistit kvalitní kryokonzervaci a potřebnou péči v budoucnosti.
Sperma obsahující spermie se smíchá s kryoprotektivním médiem, rozdělí do jednotlivých dávek, zmrazí dle odpovídajícího protokolu na kryokonzervačním zařízení a přenese do skladovacího kontejneru s tekutým dusíkem. Nezbytná je adekvátní dokumentace a pro dlouhodobé skladování spermatu je neocenitelná spolupráce s tkáňovou bankou.
Při kryokonzervaci spermatu onkologických pacientů je nutné počítat s výrazně sníženou kvalitou spermatu – velmi často se zamrazují jen minimální počty spermií, normospermiků je jen velmi malý počet. Důležitá je informovanost pacienta o daném výkonu a především o postupu v budoucnosti – zajištění odpovídajících vyšetření a potřebné léčby v době, kdy bude plánovat založení rodiny.
Ochrana genitálu při radioterapii patří k základním, ale někdy opomíjeným postupům především u ozařování abdominální oblasti. U pacientů ozařovaných bez zastínění gonád byly prokázány výrazné patologie spermatu. Při ozařování pánevních lymfatických uzlin při terapii zhoubných nádorů varlat přes ochranný štít pronikají méně než dvě procenta radiační dávky.
Na našem pracovišti jsme zahájili zamrazování spermií před chemoterapií ve spolupráci s Interní hematoonkologickou klinikou a Urologickou klinikou FN Brno již v roce 1995, postupně se ke spolupráci připojovala další onkologická zařízení. Dosud jsme provedli kryokonzervaci přibližně u 800 mužů, v posledních letech přicházelo ročně asi 90 až 100 mužů.
Zastoupení nejčastějších diagnóz je uvedeno v grafu. Zamrazené sperma dosud využilo asi osm procent mužů, což odpovídá údajům ze zahraničních pracovišť. Pro dosažení těhotenství je nejúčinnější metoda intracytoplazmatické injekce spermie (ICSI), při které se do vajíčka přímo zavádí hlavička spermie. Tímto způsobem se nám podařilo dosáhnout těhotenství a porodu více než 20 dětí.
Chemoterapie a reprodukce ženy
Fertilitu ženy ovlivňuje mnoho faktorů – věk, expozice prostředí, radiačním a chemickým agens či lékařská intervence. Hlavním problémem poklesu fertility žen (na rozdíl od muže) je pokles počtu primordiálních folikulů. U člověka podobně jako u mnoha druhů jiných savců je počet primordiálních folikulů předem determinován při narození a postupně exponenciálně klesá. Souvislost mezi poškozením ovariálního poolu folikulů a onkologickou léčbou je známa již několik desetiletí. S narůstající úspěšností onkologické léčby roste význam těchto negativních dopadů onkologické léčby na fertilitu. Každá 50. žena bude muset podstoupit v průběhu dětství a reprodukčního života onkologickou léčbu pro diagnózu nádoru. Moderní metody asistované reprodukce mohou dnes nabídnout vyléčeným onkologickým pacientkám šanci na vlastní rodinu, většinou však s nutností použití darovaných vajíček nebo spermií. V posledních letech jsou usilovně vyvíjeny i postupy k prevenci neplodnosti již před zahájením a v průběhu onkologické léčby se zachováním šance na početí geneticky vlastního potomka.
U žen je dlouhodobým následkem léčby chemoterapií a radioterapií předčasné ovariální selhání (POS). Klinicky je definováno jako zástava menses delší než šest měsíců u ženy mladší 40 let s vysokou elevacíMEDICAL FAIR BRNO – CENTRAL EUROPE gonadotropinů (FSH a LH). Poškození ovarií bývá většinou nevratné, a to v důsledku zničení ovariálních folikulů obsahujících vajíčka.
Moderní metody reprodukční ochrany u žen
Riziko rozvoje předčasného ovariálního selhání u žen po chemoterapii závisí na věku pacientky, typu použitého cytostatika a jeho celkové dávce. Reprodukční ochrana u žen je komplikovanější než u mužů, zejména z důvodu většího rizika poškození vajíček při mimotělní manipulaci a obtížnější metody jejich získávání z organismu ženy. Přesto existují účinné metody reprodukční ochrany také pro ženy, které musejí bojovat s onkologickým onemocněním.
1. Kryokonzervace embryí
Kryokonzervace nadbytečných embryí, která nebudou transferována do dělohy, je rutinní součástí cyklu in vitro fertilizace (IVF) a moderních metod asistované reprodukce (AR). Tento běžně používaný postup muže vést k záchraně fertility před zahájením onkologické léčby. Principem je provedení rutinního cyklu IVF a následně zamražení takto vzniklých embryí. Po ukončení onkologické léčby je možné tato embrya rozmrazit a použít k embryotransferu (tzv. kryoembryotransfer, KET). Prvního těhotenství po KET v České republice bylo dosaženo na gynekologicko‑porodnicke klinice v Brně v březnu roku 1994. K porodu prvního zdravého dítěte po KET došlo 15. března 1996 na stejném pracovišti.
Tato metoda je technicky velmi dobře zvládnuta a zavedena do běžné praxe, nicméně její využití je limitováno. Předpokladem jejího provedení je poměrně časné stadium onkologického onemocnění a dobrý zdravotní stav pacientky, který dovolí odsunutí zahájení onkologické léčby o cca tři až čtyři týdny a podstoupení hormonální stimulace vaječníků s následným odběrem vajíček. Metoda je vhodná pouze pro pacientky se stálým partnerem a ideální v případě stabilního partnerského svazku. Ve většině zemí je nutný písemný souhlas partnera s použitím jeho spermií k oplození oocytů ženy a následně také s jejich přenesením zpět do dělohy s cílem dosáhnout koncepce po úspěšném ukončení onkologické léčby (často s odstupem několika let).
2. Kryokonzervace oocytů (vajíček)
Rutinně používanou metodou, která vede k záchraně plodnosti u mužů, je zamrazení spermií před onkologickou léčbou. Obdobnou analogií u žen se jeví zamrazení vajíček. Klasické metody kryokonzervace oocytů nebyly příliš úspěšné. Ve srovnání se spermií je oocyt daleko větší a obsahuje celou řadu buněčných organel, které jsou velmi citlivé na fyzikální a chemické změny v prostředí (zejména mikrotubuly mitotického vřeténka a zona pellucida).
Novou velmi perspektivní metodou rychlé kryokonzervace buněk a tkání je tzv. vitrifikace. Vitrifikace znamená přechod roztoku do pevného skupenství procesem ultrarychlého ochlazení, kdy dojde k rychlému snížení jeho viskozity a nevytvoří se ledové krystaly. Koncept vitrifikace není nový, jedná se o renesanci technologie v důsledku vyvinutí nových méně toxických kryoprotektantů (látek zabraňujících tvorbě ledových krystalů). Klíčem k úspěchu vitrifikace je zajistit vysokou rychlost mrazení v pásmu teplot +15 až –5 °C pomocí kontaktu s velmi studeným médiem. Procento přežívání oocytů zpracovaných procesem vitrifikace je velmi vysoké.
Další významnou výhodou vitrifikace je její technická jednoduchost a menší finanční nákladnost. Nevyžaduje investici do programovatelného mrazicího zařízení, které je nezbytné pro kryokonzervaci konvenčními metodami.
Díky významným pokrokům v kryobiologii a embryologii jsou reprodukční výsledky při použití zamrazených vajíček stejně dobré jako u zamrazených embryí či spermií u mužů. Nevýhodou využití této metody u onkologických pacientek zůstává nutnost hormonální stimulace pacienta a odsunutí začátku onkologické léčby o několik týdnů.
3. Zamrazení tkáně vaječníků
Velmi perspektivní metodou se v současnosti jeví technika zamrazení tkáně vaječníků tzv. kryokonzervace ovariální tkáně (KOT) před zahájením onkologické léčby. Takto získaná tkáň může být po vyléčení nádorového onemocnění transplantována zpět do organismu ženy, dojde k obnově produkce ženských pohlavních hormonů a zrání vajíček, které je možné využít k oplození běžnými metodami asistované reprodukce.
Ve světě již existují desítky žen, kterým se podařilo pomocí této nové techniky otěhotnět a porodit dítě po úspěšné onkologické léčbě i přesto, že jejích vaječníky byly chemoterapií trvale poškozeny. Výhodou této metody je její rychlost – není potřeba odkládat zahájení onkologické léčby a odpadá nutnost hormonální přípravy. Zákrok se provádí v krátkodobé celkové narkóze většinou za jednodenní hospitalizace.
4. Ochrana vaječníků během chemoterapie pomocí léků
Chemoterapie používaná v léčbě nádorového onemocnění působí zejména na pravidelně a rychle se množící buňky, mezi něž řadíme i zárodečné buňky vaječníků. Působením depotních injekčních léků tzv. GnRH analog je možné ovlivnit pravidelné dozrávání vajíček ve vaječníku a uvést vaječníky do klidového stadia, podobně jako u mladých dívek či žen po přechodu. Zjistilo se, že vajíčka ve vaječnících ovlivněných těmito léky jsou méně citlivá na léčbu chemoterapií.
Moderní humánní studie prokázaly příznivý vliv aplikace GnRH analog v průběhu chemoterapie na funkci vaječníků a statisticky signifikantní snížení rizika POS v důsledku aplikace chemoterapeutik u žen léčených pro Hodgkinův lymfom. Při celkovém srovnání bylo ve skupině žen s aplikací GnRH analog během chemoterapie prokázáno statisticky signifikantně méně případů POS než v kontrolním souboru v obou sledovaných obdobích 6 a 12 měsíců po ukončení chemoterapie. Při analýze rizika vzniku POS v závislosti na cytotoxicitě použitého režimu chemoterapie byly výsledky statisticky signifikantně lepší u méně agresivních léčebných protokolů. Studie tedy prokázaly malý ochranný vliv aplikace GnRH‑a na funkci ovarií při nutnosti použití vysokodávkovaných a kombinovaných chemoterapeutických režimů v pokročilých stadiích onkologického onemocnění. Proto se v těchto případech doporučuje tuto metodu kombinovat s jinou formu ochranné léčby.
Dalším příznivým účinkem aplikace GnRH analog během chemoterapie je výrazná redukce intenzity a četnosti menstruačního krvácení či nepravidelného krvácení z rodidel u často pancytopenických žen s nutností podání substituce erytrocytů či dalších krevních derivátů. Takto vzniklá významná ekonomická úspora při léčbě krevními deriváty byla několikanásobně vyšší než vynaložené náklady na podpůrnou léčbu přípravky obsahujícími GnRH analoga. Tyto léky nově použité v této indikaci jsou na trhu již několik desítek let a bezpečnost jejich použití byla opakovaně a dostatečně prokázána. Další výhodou tohoto postupu, který se postupně začíná dostávat do klinické praxe, je možnost kombinace s ostatními metodami ovariální ochrany – zejména laparoskopickým odběrem ovariální tkáně. Je nutné si uvědomit, že suprese ovariální funkce pomocí GnRH analog nastupuje až po sedmi až deseti dnech po jejich aplikaci. Během této krátké doby dochází v důsledku flare‑up fenoménu naopak k aktivaci folikulogeneze, a tudíž ke zvýšení senzitivity ovaria k cytotoxickému účinku chemoterapie. Aplikaci GnRH analog je tedy nutno zahájit dostatečně brzy nejlépe asi deset dní před začátkem chemoterapie. K potlačení nežádoucího flare‑up fenoménu po aplikaci GnRH analoga je možné využít také semidepotních antagonistů GnRH. Plánování a časování podpůrné léčby GnRH analogy ve spolupráci s onkologem je tedy velmi důležité již od prvního dne diagnózy nádorového onemocnění.
Centrum ochrany reprodukce
Tato zajímavá oblast medicíny spojující onkologii a asistovanou reprodukci (AR) vyžaduje mezioborovou spolupráci celého týmu odborníků a také výraznou individualizaci použitých metod vedoucích k zachování reprodukčních schopností pacienta. Je nutná úzká mezioborová spolupráce mezi onkologem, specialistou v oboru reprodukční medicíny a embryologem.
Klinická praxe v této oblasti vyžaduje rychlou reakci a pomoc celého týmu odborníků ještě před zahájením léčby nádorového onemocnění. Našim pacientům poskytujeme první konzultaci v problematice reprodukční ochrany do 24 až 48 hodin od prvního telefonického kontaktu. Naším cílem je seznámit pacienta s dostupnými možnostmi na záchranu reprodukčních funkcí organismu včetně výsledků a šancí na úspěch a realizovat doporučené metody reprodukční ochrany tak, aby nedošlo ke zpoždění plánované protinádorové léčby.
Poskytnutí rady a poznání v oblasti reprodukční ochrany dává pacientovi cennou pomoc k aktivnímu rozhodnutí o vlastní léčbě a je lepší než nevědomost a pasivní přijetí všech důsledků léčby.
Zdroj: