Obezita a zánět
SOUHRN
Studie z posledních let prokázaly, že v tukové tkáni obézních lidí i zvířat existuje komplexní patogenní mechanismus, který zahrnuje různé typy buněk imunitního systému. Tento mechanismus vyvolává zánět a přímo se podílí na vzniku inzulinové rezistence. Při stratifikaci redukční léčby by mohla být užitečná definice a klinická diagnostika metabolicky zdravé obezity. V praxi je třeba identifikovat obézní jedince, kteří mají velmi nízké riziko metabolických a následných kardiovaskulárních onemocnění. Současně by měli být včas rozpoznáni vysoce rizikoví pacienti s dysfunkcí tukové tkáně, kteří vyžadují intenzivní dietní léčbu, popřípadě farmakoterapii, a v extrémních případech bariatrickou operaci.
RESÜMEE
Humane und tierexperimentelle Studien der letzten Jahre zeigen, dass ein komplexes inflammatorisches Netzwerk im adipösen Fettgewebe existiert, das aus mehreren Zellen der Immunantwort existiert und direkt zur Entstehung der Insulinresistenz beitragen kann. Bei der Stratifizierung einer gewichtsreduzierenden Therapie der Adipositas könnte die Definition und klinische Diagnose einer gesunden Adipositas helfen, die Personen zu identifizieren, die ein besonders niedriges Risiko für Adipositas-assoziierte metabolische und kardiovaskuläre Begleiterkrankungen haben. Auf der anderen Seite sollte bei Adipositas-Patienten mit einer Fehlfunktion des Fettgewebes und einer Hochrisiko-Adipositas möglichst frühzeitig eine Lebensstil-Intervention, pharmakologische Therapie oder bei extrem ausgeprägter Adipositas eine bariatrische Operation initiiert werden.
KOMENTÁŘ
Prof. MUDr. Adolf Slabý, DrSc.
IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Přehledový článek německých autorů informuje o problematice, které je v současné době právem věnována velká pozornost. Článek byl připraven pro oblíbený přehled novinek v lékařském výzkumu, publikovaný v časopise Deutsche medizinische Wochenschrift šestkrát za rok z iniciativy Německé internistické společnosti. Vzhledem k vymezenému rozsahu článku se autoři soustředili na dva tematické okruhy. V prvním oddílu jsou stručně uvedeny patogenní mechanismy, které se podílejí na vzniku zánětu a dysfunkce tukové tkáně, se zvláštním zřetelem k aktivitě imunitního systému. Druhý oddíl přináší zajímavé informace o prozánětlivých a obezitogenních účincích mikrobiální flóry ve střevním traktu.
Mnoho důkazů svědčí o kauzální úloze chronického zánětu tukové tkáně při vzniku metabolických a kardiovaskulárních poruch spojených s obezitou. V úvodu prvního oddílu autoři zdůraznili skutečnost, že v tomto směru existují velké interindividuální rozdíly. Jestliže až 30 % obézních jedinců lze považovat za metabolicky zdravé, u více než 70 % je nutno počítat s různým stupněm inzulinové rezistence a dalších komponent metabolického syndromu.
Vývoj obezity závisí na interakci velkého počtu genetických faktorů s vlivy zevního prostředí. Zatímco zevní vlivy, zejména nutriční, modulují expresi genů a funkce genových produktů, genetické faktory spolurozhodují o důsledcích expozice zevnímu prostředí. V posledních několika letech bylo získáno mnoho nových poznatků o variabilitě genů, které ovlivňují glycidový a lipidový metabolismus. V patogenezi zánětu mají zvláštní význam funkční polymorfismy genů pro desaturázy mastných kyselin (FADS1 a FADS2), které zvyšují syntézu kyseliny arachidonové a jejích metabolitů. 1 Ze zevních vlivů se na rozvoji obezity a jejích metabolických důsledků podílí nejen pozitivní energetická bilance, ale též nevhodná skladba stravy. Jak prokázaly některé experimentální studie, zvýšený příjem nasycených tuků v potravě zhoršuje zánět tukové tkáně, naproti tomu vícenenasycené mastné kyseliny řady n-3 jej tlumí.2
Vymezený rozsah přehledového článku nedovolil autorům podrobněji pojednat o některých dalších patogenních faktorech, jež mají při vzniku zánětu a dysfunkce tukové tkáně důležitou úlohu. Anatomické studie přinesly důkazy o strukturních změnách, k nimž dochází v důsledku expanze viscerální tukové tkáně, včetně rarefakce kapilární sítě, která má za následek funkční poruchy adipocytů. V souvislosti s infiltrací tukové tkáně zánětlivými buňkami by bylo třeba v článku doplnit, že podle výsledků nových studií nedochází u obézních jedinců k transformaci rezidentních makrofágů, nýbrž makrofágy typu M1 mají vesměs původ v kostní dřeni, odkud migrují do tukové tkáně pod vlivem chemokinů, chemokinových receptorů a různých adhezních molekul.3
Větší prostor měl být v článku věnován endokrinní funkci tukové tkáně při obezitě. Dnes je známo, že v tukové tkáni vzniká více než sto biologicky aktivních látek, z nichž některé působí pouze lokálně, jiné jsou též uvolňovány do krevního oběhu. Pro dysfunkční tukovou tkáň obézních jedinců je charakteristická zvýšená sekrece prozánětlivých adipokinů; jejich zdrojem jsou nejen infiltrující zánětlivé buňky, zejména makrofágy typu M1, ale též adipocyty a ve velké míře buňky stromální vaskulární frakce. Paralelně s rozvojem obezity klesá v adipocytech exprese adiponektinu, proteohormonu, který se vyznačuje protizánětlivými, imunosupresivními a antisklerotickými účinky. Porucha rovnováhy mezi prozánětlivými a protizánětlivými adipokiny má významnou úlohu v patogenezi metabolického syndromu, diabetu a kardiovaskulárních onemocnění spojených s obezitou.
Aktivace imunitního systému provází zánět tukové tkáně od samého začátku. Receptory vrozeného imunitního systému, které rozpoznávají bakteriální lipopolysacharidy a škodlivé proteinové komplexy, jsou exprimovány na povrchu adipocytů i makrofágů. Stimulace těchto receptorů má za následek vzestup syntézy prozánětlivých adipokinů a chemokinů, v adipocytech současně zhoršuje metabolickou dysfunkci a inzulinovou rezistenci. V experimentu na zvířatech bylo zjištěno, že kontinuální podkožní infuze lipopolysacharidů má obdobný vliv na vzestup hmotnosti a na parametry glukózového metabolismu jako vysokotuková dieta.4 Prostřednictvím receptorů TLR4 jsou do tukové tkáně již v časné fázi zánětu atrahovány lymfocyty T, které spolu s lymfocyty B uskutečňují specifické adaptivní odpovědi. Podle názoru některých autorů lze tukovou tkáň považovat za integrální součást imunitního systému. Aktivované imunitní mechanismy představují spojovací článek mezi zánětem na lokální a systémové úrovni.4 Výsledky výzkumu, které jsou shrnuty v prvním oddílu komentovaného článku, podávají jednoznačné důkazy o kauzální spojitosti zánětu tukové tkáně se systémovým zánětlivým stavem, oxidačním stresem, endotelovou dysfunkci a metabolickým syndromem.
Pro většinu čtenářů bude zvláště přínosný druhý oddíl přehledového článku, který je věnován skladbě střevní flóry a jejímu podílu na vzniku obezity a chronického zánětu. Jde o poznatky, jež byly umožněny díky vývoji nové generace metod sekvenování DNA. Těmito metodami lze identifikovat téměř všechny mikroorganismy v materiálu získaném z přirozeného prostředí (např. ve vzorcích půdy), včetně subdominantních a vzácných druhů, a to bez nutnosti izolace a kultivace. Teprve v posledních několika letech bylo těchto metod použito ke studiu střevního mikrobiomu u lidí.
Pod pojmem mikrobiom se rozumí komplex mikrobů přítomných v určitém prostředí, jejich genomů a jejich interakcí s prostředím. Tento termín navrhl americký molekulární biolog Joshua Lederberg, objevitel transdukce genetického materiálu bakterií, který zdůrazňoval, jak velký vliv na lidské zdraví mají mikroorganismy kolonizující kůži a sliznice. Zatímco genom zahrnuje veškerou genetickou informaci daného jedince, jako metagenom se označuje souhrn genetické informace mikrobiálního společenstva. K metagenomickému sekvenování se běžně používá relativně jednoduché metody, která spočívá ve stanovení pořadí nukleotidů v krátké ribonukleové kyselině 16S, specifické pro každý druh prokaryotických mikroorganismů.
Za zvláště důležitý z klinického hlediska považují autoři článku objev tří základních enterotypů, které jsou do značné míry konstantní a odrážejí dlouhodobý způsob výživy. Jednotlivé enterotypy charakterizuje dominance určitého bakteriálního kmene, popřípadě rodu. Ve vztahu k obezitě byl též studován kvantitativní poměr kmene Bacteroidetes (gram-negativní nesporulující tyčinky) ke kmeni Firmicutes (většinou gram-pozitivní bakterie tvaru tyčinek nebo koků). Převaha bakterií kmene Firmicutes má podle některých studií za následek zvýšené uvolňování živin z potravy, což přispívá ke vzniku obezity a metabolického syndromu. U dobrovolníků poklesl podíl kmene Firmicutes vlivem redukční diety. K výrazným změnám střevního mikrobiomu dochází po bariatrických operacích. I když výsledky dosavadních studií nejsou jednotné, vliv střevního mikrobiomu na obezitu a chronický zánět u lidí nelze zpochybnit. V nedávno publikované práci amerických autorů byla zjištěna významná asociace mezi výskytem kardiovaskulárních příhod a plazmatickou koncentrací trimethylamino-N-oxidu (TMAO), který vzniká účinkem některých bakteriálních kmenů z fosfatidylcholinu obsaženého v potravě.5 Lze očekávat, že další výzkum střevního mikrobiomu nejen rozšíří poznatky o jeho vlivu na metabolismus hostitele, ale umožní též uskutečňovat cílené změny střevní flóry.
Komentovaný článek je pro čtenáře přínosný v několika směrech. Seznamuje s aktuálními výsledky velkého počtu experimentálních a klinických studií, které kriticky hodnotí. Některé z nových poznatků uvedených v článku jsou málo známé i zasvěceným čtenářům, např. fibrotizující účinky žírných buněk v tukové tkáni, funkce proteinového nosiče fetuinu A nebo působení elastázy secernované neutrofilními granulocyty na receptorech vrozeného imunitního systému. Článek informuje o zajímavém výzkumu autofagie v tukové tkáni obézních jedinců, na němž se podílejí pracovníci z interní kliniky v Lipsku. Jak již bylo uvedeno, pro většinu čtenářů budou novinkou výsledky výzkumu střevního mikrobiomu ve vztahu k zánětu tukové tkáně. Všechny studie, o nichž autoři v článku referují, mají potenciální význam pro prevenci a léčbu obezity a s ní spojených závažných onemocnění.
LITERATURA
1. Martinelli N, Girelli D, Malerba G, et al. FADS genotypes and desaturase activity estimated by the ratio of arachidonic acid to linoleic acid are associated with inflammation and coronary artery disease. Am J Clin Nutr 2008;88:941–949.
2. Puglisi MJ, Hasty AH, Saraswathi V. The role of adipose tissue in mediating the beneficial effects of dietary fish oil. J Nutr Biochem 2011;22:101–108.
3. Ito A, Suganami T, Yamauchi A, et al. Role of CC chemokine receptor 2 in bone marrow cells in the recruitment of macrophages into adipose tissue. J Biol Chem 2008;283; 35715–35723.
4. Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 2007;56:1761–1772.
5. Lucas S, Verwaerde C, Wolwczuk I. Is the adipose tissue the key road to inflammation? Immunol Immunogenet Insights 2009;1:3–14.
6. Tang WH, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med 2013;368:1575–1584.
Zdroj: Medicína po promoci