O účinnosti alergenové imunoterapie už není třeba pochybovat

Alergická onemocnění trápí stále více pacientů jak v dětském, tak v dospělém věku. Molekulární diagnostika s využitím alergenních komponent ale otevírá nové možnosti diagnostiky a léčby alergických onemocnění. Umožňuje podrobnější identifikaci vyvolávajícího zdroje, přesněji indikovat alergenovou imunoterapii a předpovědět možná hrozící rizika alergie. Vše mluví pro to, že v oboru alergologie bude mít v budoucnu stále širší využití. O diagnostice a následném zásahu přímo do podstaty alergie se hovořilo také na IV. fóru alergenové imunoterapie, které se konalo začátkem listopadu ve Štiříně.

Úvodní slovo pronesl prof. MUDr. Václav Špičák, CSc.: „Molekulární alergologie, alergenová imunoterapie (AIT) a biologická léčba patří mezi moderní trendy našeho oboru, hojně diskutované na světových odborných setkáních, z těch významných naposled v roce 2014 v Kodani na sjezdu EAACI (The European Academy of Allergy and Clinical Immunology). Alergenová imunoterapie zaujala v programu dominantní postavení před farmakoterapií. To, co spojuje AIT a biologickou léčbu, je možnost zásahu přímo v místě vzniku alergické reakce. Jejich účinnost je pak vyšší než u konvenční léčby. V oblasti AIT máme přesvědčivé důkazy o účinnosti a stále sbíráme další data pro definování konkrétních alergenů, indikační pravidla a následně provozování skutečně individualizované medicíny, šité na míru konkrétnímu alergikovi.“

Labilní a stabilní alergenové komponenty

Rozvoj AIT zaznamenal prudký rozjezd v 90. letech minulého století, v roce 1998 pak byl publikován klíčový poziční dokument Světové zdravotnické organizace o AIT vakcínách. V roce 2007 přišla doporučení WAO (World Allergy Organization) pro standardizaci klinických studií týkajících se AIT, v roce 2014 doplněná podobnými doporučeními EAACI pro alergickou rinokonjunktivitidu. Přelomovým byl článek publikovaný v roce 2011 v časopise Pediatric Allergy and Immunology. Ten popisoval význam molekulární alergologie jako cestu, která umožní kvantifikaci IgE protilátek proti jednotlivým příčinným alergenovým proteinovým komponentám. Do té doby byla diagnostika založena zejména na anamnéze a kožních testech s alergenovými extrakty. „Nové metody ale přinášejí rozlišení primární přecitlivělosti od sekundární zkřížené reakce, a tím i možnost odhadu rizika. Jednotlivé alergenové komponenty lze seskupovat do rodin, které mají alespoň podobnou biochemickou charakteristiku, ze které pak vyplývá míra lability/stability dané komponenty. Zjednodušeně lze říci, že labilní alergenové komponenty vedou spíše k lokálním alergickým reakcím, zatímco stabilní komponenty spíše k systémovým. To ovšem neznamená, že labilní komponenta nemůže vyvolat systémovou reakci a naopak. Další výhodou přesné diagnostiky je zacílení konkrétní imunomodulační terapie, moderně například AIT a biologickou léčbou,“ sdělil V. Špičák, zařazený na sjezdu EAACI v Kodani 2014 mezi třináct pionýrů evropské alergologie.

Proč zkřížené reakce?

V současnosti dvě základní diagnostické metody v alergologii – kožní prick testy a stanovení specifického IgE – využívají k testování především alergenové extrakty. Oběma metodami je možné potvrdit senzibilizaci, ale asi u čtvrtiny pacientů nelze pomocí alergenových extraktů stanovit příčinný alergen. V takovém případě je žádoucí využít cestu alergenových komponent. Základem je stanovení druhově specifických (primárních) alergenů a dále zkříženě reagujících komponent, důležitá je i stabilita a množství, ve kterém se konkrétní komponenta vyskytuje. U každé komponenty alergenového zdroje je dnes možné určit, zda je druhově specifická, či zkříženě reagující. Zkříženě reagující komponenty si jsou díky evoluci podobné tak, že je lidský imunitní systém není schopen rozeznat. Člověk alergický na pyl břízy tak může reagovat i například na celer. IgE protilátky proti druhově specifickým komponentám indikují primární senzibilizaci – didaktickými příklady mohou být Phl p 1 bojínku, Ara h 2 arašídu či Bet v 1 břízy. IgE proti zkříženě reagujícím komponentám mohou reagovat na podobné proteiny, příkladem je situace, kdy pacienti alergičtí na roztoče (Der p 10) bývají kvůli „evolučnímu konzervativismu“ alergičtí i na garnáty (Pen a 1). Imunitní systém rozpoznává různé molekuly díky podobnosti jejich epitopů jako stejné a začne na ně útočit. Typickou zkříženě reagující komponentou je rodina PR‑10, která je silně evolučně konzervovaná, a komponenta břízy Bet v 1, která je zdrojem primární senzibilizace, vyvolává zkříženou reakci také se sójou (skrze komponentu Gly m 4), případně s arašídem (komponenta Ara h 8). Pokud jsou klinické projevy vyvolané druhově specifickými komponentami, pak je na místě zvážení AIT. Senzibilizace pouze na zkříženě reagující komponenty neznamená, že by AIT nebyla pro pacienta vhodná, je ale nutné dále hledat primární příčinu senzibilizace.

Oralair: sublingvální alergenová imunoterapie skutečně funguje

Moderní diagnostika je podstatná pro nasazení správné léčby. O klinických novinkách v AIT hovořil na fóru také MUDr. Tomáš Rohovský z brněnského centra alergologie a imunologie Hornmed. Představil přípravek Oralair, sublingvální tablety se standardizovaným obsahem pylových alergenů trav. Oralair vstoupil na český trh v roce 2010 jako tabletová vakcína určená pro alergiky s vazbou na pyl trav. Oralair obsahuje směs alergenových extraktů z pěti druhů trav: bojínku lučního, jílku vytrvalého, lipnice luční, srhy laločnaté a tomky vonné. Terapie Oralairem je indikována u dětí starších pěti let, dospívajících a dospělých s klinicky významnými příznaky alergické rinokonjunktivitidy způsobené pyly trav. Alergická vazba by měla být potvrzena pozitivními kožními „prick“ testy a popřípadě pozitivitou specifických IgE protilátek proti pylům trav. V tomto kontextu T. Rohovský komentoval metaanalýzu publikovanou v roce 2014 v časopise BMC Medicine, která sledovala sublingvální alergenovou imunoterapii (SLIT) v léčbě pylem indukované sezónní alergické rinokonjunktivitidy: „Schopnost SLIT poskytnout úlevu od příznaků je, přes přesvědčivá data z randomizovaných, placebem kontrolovaných studií, některými lékaři stále zpochybňována. Právě tato metaanalýza, která je podkladem nejsilnějších klinických doporučení kategorie IA, dokládá, že SLIT skutečně funguje. Metaanalýza srovnávala relativní klinický vliv (Relative Clinical Impact podle doporučení WAO) jednotlivých látek, které jsou v této indikaci užívány, získaný z 38 dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, randomizovaných klinických studií s více než 100 účastníky, celkový počet pacientů ve studiích byl více než 21 tisíc. Relative Clinical Impact byl pro přípravek Oralair téměř –30 %, pro přípravek Grazax –20 %, antihistaminika dosahovala efektu kolem –15 % a montelukast méně než –10 %. Nasální kortikosteroidy byly s účinností SLIT srovnatelné.“

Klinické využití přípravku Oralair bylo shrnuto také v loňské referenční publikaci, uveřejněné v nezávislém, peer‑reviewed časopise Drugs & Therapy Perspectives. „I zde bylo popsáno, že Oralair, podávaný po dobu čtyř měsíců před a během doby pylové sezóny, účinně potlačuje příznaky a snižuje potřebu užívat symptomatickou medikaci. Přípravek je účinný bez závislosti na vážnosti onemocnění nebo současné přítomnosti astmatu. První dávka je podávána u lékaře, další potom již doma. Navíc se užívá jen jednou denně, má tedy lepší compliance než kapkové formy SLIT,“ popsal T. Rohovský a dále se věnoval práci, která sledovala dlouhodobé užívání Oralairu. Jednalo se o článek uveřejněný v roce 2014 v časopise Expert Review of Clinical Immunology, který popisoval zkušenosti s pětiletým užíváním Oralairu v léčbě alergické rinokonjunktivitidy. Oralair se ukázal vysoce účinným už od první pylové sezóny užívání u všech podskupin pacientů, včetně dětí a osob s komorbiditou lehkého astmatu, jeho efektivita je rovněž nezávislá na statutu senzibilizace a na tíži příznaků. V citované práci je rovněž popsána dlouhodobá účinnost tohoto přípravku na kontrolu symptomů a udržení kvality života.

Klinická data ze studie VO68

Dvouletým zkušenostem s podáváním alergenového extraktu z břízy v přípravku Staloral 300 se na setkání věnovala MUDr. Irena Krčmová, CSc., z LF UK a FN Hradec Králové, která se ve svém sdělení opřela především o klinická data ze studie VO68, uveřejněné v roce 2014 v časopise Clinical and Translational Allergy. Také přípravek Staloral se podává sublingválně. Jedná se o extrakt břízových pylových alergenů v roztoku. V rámci dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie VO68 byl podáván 574 dospělým (z 11 států) se středně těžkou až těžkou alergickou rinokonjunktivitidou. Primárním hodnotícím ukazatelem potom bylo „Average Adjusted Symptom Score (AAdSS)“ během druhé pylové sezóny, tedy skóre, které v sobě snoubí denní RTSSs skóre (Rhinoconjunctivitis Total Symptom Scores), obohacené o parametry denního užívání symptomatické medikace. Sekundárním hodnotícím ukazatelem bylo AAdSS během první sezóny. Kromě toho byly hodnoceny další parametry, jako přítomnost klinických symptomů, četnost užití záchranných úlevových farmak, kvalita života a kombinovaná kritéria. Bezpečnost byla hodnocena na základě výskytu nežádoucích účinků v celém souboru a v podskupinách s/nebo bez OAS – orálního alergického syndromu. „Po druhé sezóně bylo least square (LS) průměrné AAdSS signifikantně nižší ve skupině, která užívala účinnou látku, relativní redukce činila 30,6 procenta. Výsledky byly srovnatelné mezi pacienty s OAS a těmi, kteří OAS neměli. Signifikantní snížení příznaků bylo pozorováno už v první sezóně. Nejčastější nežádoucí účinky byly v místě aplikace a patřil mezi ně orální pruritus, podráždění krční sliznice a edém úst. Nicméně v celém souboru nebyl zaznamenán žádný případ anafylaxe. Přípravek Staloral 300 tak vykázal velmi dobrý efekt, který se udržel po dobu dvou následujících let, za cenu velmi dobrého bezpečnostního profilu. Podle českých doporučení přípravek podáváme v indikovaném období v dávkování osm dávek Staloralu o 300 IR/ml třikrát týdně kontinuálně,“ komentovala I. Krčmová.

Průmyslová produkce roztočů

Na první pohled netradiční oblastí medicíny je průmyslová produkce roztočů. O tomto tématu hovořil RNDr. Tomáš Adamec, Ph.D., který působí ve společnosti Stallergenes na pozici medicínského a marketingového manažera. Roztoči patří mezi pavoukovce o velikosti 200–400 mikrometrů. Rozmnožují se dvakrát za život, kdy samice naklade 20–50 vajíček. Vyhovuje jim teplé a vlhké prostředí, zejména uvnitř budov, kde žijí v prachu, kobercích, postelích, záclonách či plyšových hračkách. Jedna matrace obsahuje průměrně dva miliony roztočů. Ačkoliv na světě existuje více než 50 000 druhů roztočů, z hlediska alergií je významných jen osm z nich. A právě těchto osm druhů společnost Stallergenes produkuje a následně z nich vyrábí alergenový extrakt – s výrobou 1 100 kilogramů, tedy 110 bilionů roztočů ročně je největším producentem roztočů na světě. Kultivace roztočů přitom není jednoduchá. Podle Evropské lékové agentury (EMA) by médium pro chov roztočů mělo být přednostně syntetické, bez látek zvířecího nebo humánního původu a bez alergenů. Nastaveny jsou podmínky kultivace a čas sklizně. „Abychom tyto náročné parametry splnili, vyvinuli jsme vlastní patentovanou výživu pro chov roztočů Stalmite APF (Animal Protein Free). Roztoči jsou krmeni třikrát během kultivace definovanými dávkami podle druhů a celý proces je standardizován v každém kroku tak, aby byl zaručen optimální růst a reproducibilita mezi jednotlivými šaržemi. Proces trvá podle druhu 75–84 dní. Těla roztočů jsou potom hlavním zdrojem alergenů skupiny 2 a skupin 14, 20, exkrementy alergenů skupiny 1 a skupin 5, 8–10, 13 a 21,“ uzavřel T. Adamec.

Zdroj: Medical Tribune