O roli a účincích inkretinů od A do Z

Reálná možnost ovlivnění inkretinového systému znamená zásadní zvrat v diabetologii. Tato léčba má již v managementu diabetu 2. typu své pevné místo – rychle se posouvá na druhé místo hned po využití metforminu. Její přínos ke snížení glykovaného hemoglobinu (HbA1c) je nezpochybnitelný, stále však přibývají poznatky o jejích dalších pozitivních účincích

. Skutečně komplexně se této problematice věnovalo symposium nazvané Inkretiny ze všech stran, které se 11. října konalo v pražském Autoklubu. Toto setkání bylo podpořeno Aliancí BMS/AstraZeneca.

Inkretiny, střevní hormony postprandiálně uvolňované ze střevní stěny, hrají významnou roli v homeostáze glukózy. Fyziologicky pomáhají regulovat uvolnění inzulinu v závislosti na koncentraci krevního cukru. Inkretinový efekt, tedy že při perorálním podání glukózy dochází k vyšší koncentraci inzulinu v krvi než při intravenózní aplikaci, byl popsán již v šedesátých letech. Trvalo však ještě téměř půl století, než tento koncept zasáhl do klinické praxe. Stalo se tak až po roce 2007, nicméně o to masivněji.

Z klinického hlediska je nejvýznamnějším inkretinem GLP‑1 (glucagon‑like peptide 1). Jeho přímé terapeutické využití však limituje krátký poločas – fyziologicky je v řádu minut inaktivován enzymem dipeptidylpeptidázou 4 (DPP‑4). To vymezuje dva možné léčebné přístupy s využitím inkretinového systému. První je založen na podávání inhibitorů DPP‑4, jež prodlužují poločas endogenního GLP‑1. Tyto látky – gliptiny – tedy blokují rozklad přirozeného hormonu. I na českém trhu je k dostání několik zástupců této skupiny (vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin) a další by měly být k dispozici v dohledné době (linagliptin).

Druhou cestou ovlivnění inkretinového systému je podání tzv. GLP‑1 agonistů, látek s téměř totožnými vlastnostmi jako endogenní GLP‑1, avšak rezistentních k účinku DPP‑4. Prvním takovým lékem byl exenatid (nyní již FDA schválila i formu s prodlouženým účinkem s aplikací jednou týdně), následoval liraglutid, třetí fázi klinického zkoušení má za sebou i lixisenatid (kde se mimo jiné počítá s jeho kombinací s inzulinem glarginem v jedné stříkačce). Kromě přímého vlivu na zlepšení kompenzace diabetu (snížení HbA1c) je u inkretinové terapie dokumentována celá řada pozitivních extrapankreatických účinků a další takové žádoucí efekty jsou vysoce pravděpodobné – stále více se v tomto kontextu skloňuje i kardioprotektivita a neuroprotektivita.

Mozková buňka a beta‑buňka mají mnoho společného

O všem zmíněném se hovořilo na symposiu, nad kterým převzaly záštitu Centrum výzkumu diabetu, metabolismu a výživy 3. lékařské fakulty UK, Diabetologické a nutriční centrum FN Královské Vinohrady a Diabetologické centrum III. interní kliniky 1. LF UK a VFN. Zástupci těchto pracovišť na akci také vystoupili jako mluvčí. Setkání otevřel prof. MUDr. Michal Anděl, CSc., který připomněl, že GLP‑1 je produkován L‑buňkami především v distálním střevě. Je vylučován na základě příjmu potravy a stimuluje glukózo‑dependentní uvolnění inzulinu z beta‑buněk. Potlačuje jaterní výdej glukózy mimo jiné tím, že tlumí sekreci glukagonu.

Kromě toho přispívá k redukci příjmu potravy a následně i tělesné hmotnosti, a to přinejmenším dvěma mechanismy: jednak působí na centrum sytosti v CNS a jednak také zpomaluje motilitu zažívacího traktu a tím i vyprazdňování žaludku, čímž prodlužuje pocit nasycení. Je prokázáno, že GLP‑1 zvyšuje proliferaci beta‑buněk a jejich přežívání na zvířecích modelech a rovněž, jak se v posledních dvou letech ukazuje, i na izolovaných humánních beta‑buňkách. „Jak je tomu v terapeutických situacích, zatím zůstává otázkou, ale pokud se pozitivní vliv GLP‑1 na regeneraci beta‑buněk potvrdí, jde o významný objev, který může zásadně změnit osud diabetických pacientů,“ řekl prof. Anděl.

Buňky produkující GLP‑1 byly lokalizovány také v mozku. Periferní a centrální GLP‑1 však jsou dvě oddělené entity, jež mají některé společné interakce, ale není mezi nimi nutné propojení, mimo jiné i kvůli hematoencefalické bariéře. Tato souhra je zatím v mnohém nejasná. I při periferním podání GLP‑1 se však významně snižuje glukózový metabolismus v hypothalamu a mozkovém kmeni.

„Víme již, že mozkový GLP‑1 reguluje arteriální průtok, tepovou frekvenci a také inzulinovou senzitivitu,“ upozornil prof. Anděl. Velmi aktuální téma představují neuroprotektivní účinky GLP‑1. V této souvislosti prof. Anděl zmínil některé experimentální práce. Na animálním modelu bylo doloženo, že GLP‑1 analog snižuje neurotoxicitu navozenou infuzí amyloidu či indukuje zlepšení u Parkinsonovy nemoci. „Tato neuroprotekce probíhá snad cestou antiapoptotických signálů ve specifických neuronech.“

Zdaleka však nejde jen o laboratorní práce. Epidemiologické studie ukazují na souvislost mezi Alzheimerovou chorobou a diabetem 2. typu. U obou chorob dochází k akumulaci amyloidu. Spojovacím článkem kromě chronického zánětu by mohla být porucha v inzulinové signalizaci. „Objevují se desítky prací zaměřených na zacílení GLP‑1 na amyloid u Alzheimerovy choroby a diabetu. Tento výzkum dává smysl již proto, že existuje mnoho analogií mezi mozkovou buňkou a beta‑buňkou, od utilizace glukózy přes obtížnou regeneraci až právě po ukládání amyloidu,“ uvedl prof. Anděl.

Pozor na prometastatické působení

Sdělení prof. MUDr. Jana Škrhy, DrSc., se týkalo možných odvrácených stránek inkretinové léčby – komplexní působení jak DPP‑4, tak GLP‑1 s sebou pochopitelně přináší i určitá rizika. „U diabetu 2. typu jsou koncentrace GLP‑1 sníženy. Jednu dobu se řešila otázka, zda to není jednou z příčin diabetu. Dnes víme, že jde o následek diabetu. Aby bylo dosaženo léčebného efektu, je při inkretinové léčbě zapotřebí použít vyšší dávky, a to zejména u GLP‑1 analog, která vedou k suprafyziologické stimulaci příslušných receptorů. Vyvoláváme tedy určitou nepřirozenou situaci, a tak je jistě obezřetnost na místě,“ řekl prof. Škrha. Zdůraznil, že molekula DPP‑4 má obrovský potenciál zasáhnout do celé řady dějů. „Určitě na ni nelze pohlížet jen jako na enzym, který rozkládá GLP‑1.“

Z hlediska nežádoucích účinků je podstatná její úloha v imunitním systému. DPP‑4 je klíčovou látkou regulující funkci T‑lymfocytů, NK‑buněk i cytokinů. Její antiimunitní efekt může být u pacientů léčených jejími inhibitory oslaben, a následně tudíž spojen s vyšší náchylností k respiračním infektům, respektive k rhinofaryngitidě. V této souvislosti prof. Škrha zmínil recentní práci, podle níž byl u pacientů léčených po čtyři roky saxagliptinem mírně zvýšený výskyt chřipky i infekcí horních cest dýchacích.

„Tyto problémy však nebyly přítomny při současné terapii saxagliptinem a metforminem – i to je další důvod hovořící pro kombinaci gliptinu s metforminem, která je bezpečná i při dlouhodobém podávání.“ Na imunosupresivní vlastnosti inhibice DPP‑4 lze pohlížet i z opačného úhlu pohledu – mimo jiné otevírají určité nové možnosti v transplantologii – podle některých experimentálních výsledků by inhibice DPP‑4 mohla být přínosem například v prevenci reakce štěpu proti hostiteli.

Asi největší obavy pak vzbuzuje proliferační účinek inkretinové léčby – ten je samozřejmě žádoucí, pokud jde o beta‑buňky, nese s sebou však také hrozbu prometastatického působení. „Zde nám zatím ani experimenty nedávají nějakou definitivní odpověď. U některých tumorů, jako je melanom nebo karcinom ovaria, DPP‑4 omezila růst nádoru, protože došlo k proteolytickému efektu a díky němu se buňky nezačaly uhnízďovat v cizí lokalitě.

Podle některých studií vede stimulace inkretinového systému k vyššímu výskytu pankreatitidy a také k potenciálnímu riziku nádoru pankreatu při dlouhodobém podávání. „Při takovém působení dochází u exokrinní tkáně pankreatu ke zvýšené aktivitě duktálních buněk s rizikem rozvoje metaplazie. Zatím máme data časově omezená, zejména pro nádory potřebujeme dlouhodobá sledování. Zatím je zřejmý antikancerogenní efekt jen u metforminu, není však opodstatněné z tohoto důvodu DPP‑4 inhibitory nebo GLP‑1 analoga nějak omezovat,“ zakončil prof. Škrha.

Inkretiny by měli brát především spolupracující nemocní

O tom, kteří pacienti profitují z inkretinové léčby, hovořil prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc. „Antidiabetika dnes hodnotíme už mnohem šířeji než jen podle jejich účinku na glykovaný hemoglobin. Už studie UKPDS ukázala, že když léčíme diabetes jakýmkoli způsobem, pacient se zlepší, aby se posléze zhoršil – výjimek je velmi málo. Téměř pravidlem také je, že nám během léčby přibývá na váze. Proto jedním ze základních požadavků, jejž na antidiabetika máme, je, aby nevedla ke vzestupu hmotnosti, v ideálním případě aby přispívala k jejímu snížení. Chceme také předejít hypoglykémiím.“

Dalším očekáváním pak je jednoduchost podání – optimálně bez nutnosti selfmonitoringu, neutrální (či pozitivní) vliv na krevní tlak a lipidy a neutrální nebo protektivní efekt z hlediska kardiovaskulárních komplikací. „Inkretinová léčba všechny tyto požadavky splňuje. Můžeme ji podávat jako léky druhé volby spolu s dalšími možnostmi podle algoritmu České diabetologické společnosti,“ řekl prof. Haluzík.

Pokud je pacient neuspokojivě kompenzován na metforminu, řada lékařů bude podle něj preferovat gliptiny, protože mají v podstatě nulový výskyt hypoglykémií. „Zejména u rizikovějších pacientů to je nutné zvážit. Jsou považovány za hmotnostně neutrální, v některých studiích je dokumentováno i snížení hmotnosti. Prof. Haluzík v této souvislosti hovořil o zajímavé studii Ramadan, do níž byli zařazeni pacienti, kteří z náboženských důvodů po určitou dobu nepřijímají potravu přes den, jen po setmění.

„V tomto případě šlo o vildagliptin, ale nepochybně by ostatní gliptiny dopadly podobně. Glykovaný hemoglobin u léčby DPP‑4 klesal, zatímco u sulfonylurey stoupal, s největší pravděpodobností proto, že ji pacienti nebrali z důvodu hypoglykémií.“ Z hlediska dietních doporučení možná nepředstavuje ramadán pro české prostředí až tak vzdálenou situaci. „Přístup některých pacientů k dietě vypadá podobně – přes den jedí velmi omezeně a vše teprve začíná, když se večer vrátí domů. Na rozdíl od muslimů mají ramadán celý rok.“

Komu tedy nasadit léčbu gliptinem? „Mělo by jít o nemocné ve spíše časnějším stadiu diabetu, určitě tuto léčbu zvažujeme u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem a také u spolupracujících pacientů se snahou o redukci hmotnosti – gliptiny nevyvolávají hypoglykémii ani při přísné redukční dietě. Máme‑li motivovaného pacienta, jenž chce zhubnout, deriváty sulfonylurey mu příliš nepomůžeme.“

Další skupinou mohou být nemocní s renální insuficiencí. „V takové situaci jsou naše možnosti výběru terapie omezenější, u některých léků musíme redukovat dávku, některé nesmíme používat vůbec, včetně metforminu u těžších stadií. Přítomnost renální insuficience sama o sobě zvyšuje riziko hypoglykémie.“ Některé gliptiny však tuto indikaci mají, respektive budou mít – saxagliptin v redukované dávce může být podáván s výjimkou konečného stadia. Linagliptin by měl být k dispozici pro všechna stadia bez redukce dávky. Vzhledem k tomu, že zatím nejsou data, která by srovnávala účinnost jednotlivých gliptinů mezi sebou, právě renální insuficience může být určitým klíčem.

V podstatě všechny gliptiny směřují k indikaci kombinace s bazálním inzulinem. „Již je schválena u sitagliptinu, je otázkou času, kdy tomu tak bude u ostatních. Modelovým pacientem pro takovou léčbu bude nemocný na bazálním inzulinu s postprandiální hyperglykémií, kdy se nám nechce režim intenzifikovat, třeba kvůli hypoglykémiím.“

A jaké výhody mají GPL‑1 analoga? „Prokazatelně snižují hmotnost a chuť k jídlu, velmi pravděpodobně mají ochranný vliv na beta‑buňky, zřejmě i další pozitivní metabolické efekty především na postprandiální lipémie a inzulinovou rezistenci, objevují se možné kardioprotektivní a neuroprotektivní účinky. Nasazení GLP‑1 agonistů může být alternativou k převedení pacientů na inzulin při selhání léčbou PAD. U GLP‑1 analog máme u řady nemocných zkušenost, že velmi dobře dlouhodobě drží hmotnost i HbA1c, neumíme ovšem zatím predikovat, kdo na tuto léčbu uspokojivě odpoví. U těchto léků bychom měli s pacientem hovořit o nežádoucích účincích terapie. Například relativně často se na začátku objevuje nausea, která později mizí. Pokud na to není nemocný upozorněn, snadno lék předčasně vysadí. V případě intolerance jednoho GLP‑1 agonisty je možné vyzkoušet jiný.“

Inkretinová léčba je stále relativně nákladná. „Žádný systém na světě si nemůže dovolit takto léčit všechny diabetiky. Tyto léky bychom měli podávat spolupracujícím nemocným. V případě neúčinnosti inkretinové léčby je nutné posoudit, nakolik je takový průběh výsledkem nedostatečné compliance a včas terapii vysadit – šetříme tak náklady pro motivované pacienty,“ uvedl prof. Haluzík.

Musíme zjistit, zda inkretiny snižují kardiovaskulární riziko

V poslední době se do popředí dostává otázka kardioprotektivního efektu inkretinů. Na inkretinovou léčbu a kardiovaskulární riziko se zaměřil MUDr. Michal Vrablík, Ph.D. Dnes již nikdo nezpochybňuje, že to, co diabetika nejvíce ohrožuje, jsou cévní komplikace, ať už makrovaskulární nebo mikrovaskulární. Diabetik je vždy ve vyšším riziku jakýchkoli cévních příhod než nediabetik. „Není přitom rizikový, protože je diabetik, ale protože má kumulaci rizikových faktorů. Diabetes sám o sobě sice vyšší riziko přináší, ale nikoli zásadně. Jestliže je však diabetik současně hypertonik a kouří, jeho riziko je násobné, a když se přidá třeba obezita, roste raketovým tempem – tyto ohrožující kombinace jsou přitom časté.“

Je také prokázáno, že kombinovaná intervence přináší snížení kardiovaskulárního rizika – zda inkretiny mohou v tomto ohledu přidat něco navíc, je zatím otevřené. MUDr. Vrablík zmínil některé teoretické předpoklady pro to, aby tomu tak bylo: „GLP‑1 zlepšuje výkonnost myokardu u srdečního selhání neischemické etiologie, zlepšuje přežívání kardiomyocytů při ischémii, zlepšuje endoteliální dysfunkci a především zlepšuje rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění u diabetiků.“

Pro pozitivní ovlivnění jednotlivých rizikových faktorů již určitá data existují. „Například u sitagliptinu jsme viděli, že vede k pozitivnímu ovlivnění krevních lipidů nalačno i postprandiálně, a to nejen cholesterolu či triglyceridů, ale i méně běžně sledovaných volných mastných kyselin. Víme přitom, že právě jejich přítok k hepatocytům reguluje inzulinovou rezistenci. Postprandiální lipémie reflektuje kardiovaskulární riziko lépe než lipémie nalačno.“ Podobně již jsou k dispozici data ze studií dokumentujících snížení krevního tlaku, a to i při 24hodinovém ambulantním monitorování.

Podávání inkretinů může mít smysl i v době akutní ischémie. „Malá, ale dobře dokumentovaná studie ukázala, že exenatid snižuje rozsah reperfuzního poškození u pacientů se STEMI. Takový zásah o čtvrtinu snížil velikost infarktového ložiska měřenou magnetickou rezonancí po třech měsících.“

Z již publikovaných studií lze učinit závěr, že při inkretinové léčbě se kardiovaskulární riziko nezvyšuje. „To je relativně povzbudivý výsledek, nám však nestačí. Observační studie naznačují, že se riziko může i snižovat. Na jednoznačné tvrzení, že tomu tak opravdu je, potřebujeme ještě čas.“

Probíhá řada velkých studií, které dohromady dají definitivní odpověď. Jde například o studii LEADER s liraglutidem, EXCEL s exenatidem, TECOS se sitagliptinem či SAVOR‑TIMI se saxagliptinem.

„V roce 2017 tak budeme mít data od 50 000 diabetiků. Takové obrovské soubory jsou nutné. Pokud hodnotíme přínos nového léku na pozadí běžné (a často velmi účinné) preventivní péče, ztěžuje to vyhodnocení dodatečného přínosu nové terapie, mj. i proto, že je obtížné zaznamenat počet příhod dostatečný ke statistickému zhodnocení,“ řekl MUDr. Vrablík. I on zdůraznil, že klíčovou podmínkou úspěchu je spolupráce nemocného. „Vždy se snažíme zvolit takový léčebný režim, který posiluje compliance, snažíme se, aby byla léčba dobře tolerovaná. I ideální lék, který pacient neužívá, nemůže mít žádný efekt.“

------

lon

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune