O postavení trastuzumabu v terapii Ca prsu
V poslední době se v rámci farmakoekonomiky často diskutuje o míře přínosu určitého léčiva nebo postupu. FDA, EMA, NICE a další instituce se chystají upravit proces schvalování nákladných léků v kontextu skutečného zlepšení výsledků, které jejich podání přináší. Objevují se tak návrhy, aby např. u nádorů s krátkým očekávaným přežitím (agresivních, nereagujících na léčbu nebo jako v našem případě třeba metastatických) ve 3. fázi klinického zkoušení bylo požadováno HR 0,5 až 0,6, jež by umožnilo provedení předběžné analýzy účinnosti již po 100 až 150 případech či událostech, kdy lze ev. přínos již dobře doložit. Při hodnotě HR 0,8 a vyšším by mělo být naopak léčivo staženo z dalšího výzkumu.
Stejné pochybnosti panují i v otázce, zda tento benefit může znamenat pouhé zlepšení PFS, zatímco OS se nezmění. Podle posledních jednání (prof. R. Pazdur, Bethesda, říjen 2009) se zdá, že „pouhé prokázání statisticky významného rozdílu v PFS nestačí a je třeba, aby to mělo význam pro klinickou praxi“. Za významný vliv lze u těchto onemocnění považovat zlepšení přežití o 5 až 6 měsíců, nikoli tedy v řádech týdnů. V rámci tohoto přístupu tak NICE např. doporučila nepodávat sorafenib v terapii pokročilého hepatocelulárního karcinomu (The Lancet Oncology 2010;11:16–17).
Řada cílených biofarmak by taková kritéria vůbec nesplňovala a jejich budoucnost se zřejmě brzy otřese v základech. To však není případ trastuzumabu, jenž má v léčbě karcinomu prsu jednoznačný benefit u všech nemocných v jakékoli fázi onemocnění jak ve smyslu prodloužení bezpříznakového přežití, tak přežití celkového.
Dobrá práce našich referenčních histopatologických pracovišť
Základem práce se stalo dosud nejrozsáhlejší retrospektivní hodnocení vztahu mezi HER2 receptorem, podáním či nepodáním cílené bioterapie trastuzumabem v případě její indikace (HER2+) a prognózou nemocných.
Soubor z jediné instituce zahrnoval 2 091 pacientek s metastatickým karcinomem prsu léčených v letech 1991 až 2007, z nichž většina byla HER2 negativních a jen u více než třetiny s potvrzenou HER2 pozitivitou nebyl trastuzumab indikován. Hlavním sledovaným ukazatelem v uvedené práci je význam stavu HER2 receptoru pro léčbu a prognózu onemocnění. Při srovnatelnosti charakteristik všech tří léčených skupin pacientek a přes zatím ne zcela dlouhou dobu sledování s mediánem 11,6 měsíce byl však medián přežívání celé skupiny pouze dvojnásobkem tohoto intervalu (činil pouze 28,6 měsíce), takže získaný přehled je reprezentativní.
Nejvýznamnějším výsledným zjištěním jsou statistické významné rozdíly v jednoročním přežití, které bylo u nemocných s HER2 negativními tumory 75,1 % a tumory HER2 pozitivními bez léčby trastuzumabem pouze 70,2 %, ale při jeho podání v první linii paliativní léčby 86,6 procenta.
Benefit této cílené léčby znamenal zlepšení přežívání proti pacientkám s HER2 negativitou o 11,5 % a dvouleté o 8,3 %, což v tomto časovém intervalu představuje snížení rizika úmrtí o 44 % (HR = 0,45, což jednoznačně splňuje výše zmíněná kritéria pro účinný léčebný postup).
Pro klinickou praxi bylo prokázáno, že i když je HER2 pozitivita řazena k negativním faktorům, v případě adekvátní léčby je prognóza pacientek s těmito nádory lepší než prognóza žen s tumory HER2 negativními především v prvních dvou letech, a i když později nejspíše dojde k vymizení těchto rozdílů, je zcela shodné 5leté přežití pozitivním výsledkem.
Již v předchozí době byla HER2 pozitivita zařazena mezi významné a nezávislé negativní prognostické faktory.
Nejvýznamnějším je zřejmě pozitivita uzlin, následovaná právě tímto faktorem, negativitou receptorů hormonálních, velikostí tumoru, cévní a lymfatickou invazí, velikostí primárního nádoru a věkem pacientky. Řada z nich má však i význam prediktivní, takže v případě hormonální nezávislosti nádoru je nutno indikovat systémovou chemoterapii a u HER2 pozitivity léčbu trastuzumabem.
Tento receptor je spojen s vyšší agresivitou tumoru, vyšší mitotickou aktivitou s nadměrným růstem a dělením buněk a sníženou apoptózou, což se přeneseně projevuje zkrácením bezpříznakového i celkového přežití. Právě ženy s HER2 pozitivními nádory byly tedy považovány za výrazně horší prognostickou skupinu než pacientky HER2 negativní, přestože v dnešní době existují možnosti léčby cílené na tento receptor.
Zajímavé je rozložení pacientek z MDACC do jednotlivých skupin, kdy jich více než 85 % bylo HER2 negativních. I v tomto jednom z nejpřednějších světových onkologických center tak zastoupení HER pozitivních nádorů nepřesahuje 15 procent. Na této hranici (nejčastější rozmezí 14 až 19 %) se ostatně pohybují i údaje z dalších amerických pracovišť či ostatních států západní Evropy a nijak se neodlišuje ani populace našich pacientek, o čemž svědčí data z NOR a registrů léčiv.
Původní představy, že počet těchto nemocných je vyšší (v prvních studiích bylo uváděno jejich zastoupení v 25 až téměř 30 %) tedy nejsou reálné a byly zapříčiněny nejspíše mylným zařazením nemocných s HER2 negativitou (jež nám ale přineslo představu o účinnosti trastuzumabu v této cílové skupině!).
Naše referenční histopatologická pracoviště tedy odvádějí dobrou práci, zejména při zkoušení nových a tkáňově šetrnějších vyšetření HER2 receptoru, jako jsou CISH a SISH, zvláště když je literárně udávána jejich naprostá srovnatelnost s metodou klasické FISH. Ve smyslu udržení moderních trendů a zpřesnění diagnostiky by imunohistochemické stanovení zvýšené exprese proteinu HER2/neu (IHC) mělo být doplněno o vyšetření na úrovni DNA jednou z těchto hybridizačních technik prakticky vždy, pokud nebyla referenční laboratoří a validní metodou na základě IHC potvrzena pozitivita HER2 3+, která je z hlediska indikace trastuzumabu považována za jednoznačnou i samostatně.
Pacientky s HER2 pozitivitou nemají horší prognózu
V poslední době se značná pozornost věnuje účinnosti jednotlivých cytostatik považovaných v terapii karcinomu prsu za nejpřínosnější. V této kategorii dochází ke značnému odklonu od anthracyklinů, které pravděpodobně přinášejí benefit jen u velmi malé skupiny žen (zřejmě s ko‑aplifikací vedle sebe ležících HER2 a TOPO2 alfa v regionech 21.1 a 21.2 na krátkém raménku 17. chromosomu, tedy cca u 6 až 8 % populace) a jsou spojeny s významnou, zejména pozdní toxicitou. Nejzávažnějším projevem je především kardiotoxicita, proto jsou v současnosti již alespoň testovány kombinace typu docetaxelu, liposomálního doxorubicinu (Myocet) a trastuzumabu.
U pacientek se středním a vysokým rizikem relapsu v adjuvanci a v první linii léčby paliativní jsou na absolutním vrcholu efektivity právě taxany (i bez anthracyklinu), v případě paclitaxelu je však dostatečná účinnost spojena pouze s týdenním podáním. HER2 pozitivita s sebou přináší jednoznačnou indikaci k zařazení trastuzumabu.
Jelikož přes mnohé modifikace režimů kombinované chemoterapie bez ohledu na počet cytostatik zařazených v kombinaci, frekvenci podávání, jejich formu (včetně p.o. aplikace např. capecitabinu nebo vinorelbinu lze prokázat v některých případech pouze zlepšení v PFS nebo DFS) ke změně v celkovém přežití nedošlo, jeví se zařazení trastuzumabu jako nejlepší možný postup. Pouze v tomto případě se totiž podařilo prodloužit i zmíněné přežití celkové, a to dokonce podle předběžných výsledků i při zařazení adjuvantním.
Z uvedeného vyplývá, že HER2 pozitivita může skutečně souviset se sníženou senzitivitou takovýchto nádorů vůči chemoterapii, jejíž samostatná aplikace není dostačující a podání trastuzumabu má v této skupině pro zlepšení přežití rozhodující význam. Větší neznámou je udávaná snížená citlivost k tamoxifenu, na niž se pomýšlelo na základě preklinických studií trastuzumabu, ale v klinické praxi potvrzena jednoznačně nebyla, i když je tento lék v dnešní době podáván téměř výhradně s inhibitory aromatázy. Ostatně i nejlepší výsledky trastuzumabu ve skupině pacientek s pozitivními hormonálními receptory svědčí pro výhodnost kombinace těchto dvou léčebných modalit.
Trastuzumab se stále více s narůstajícím množstvím dat ve všech fázích léčby (paliativní, adjuvantní i neoadjuvantní) jeví jako nákladově efektivní a představuje u těchto pacientek zřejmě největší přínos, větší, než jsou schopny nabídnout jiné léčebné alternativy. Bylo by tedy neospravedlnitelnou chybou za jakýchkoli okolností u HER2 pozitivity tuto léčbu od počátku nepodat, nejvíce pak samozřejmě v případě pokročilého a metastatického onemocnění, kde s jeho zařazením nelze otálet, protože v pozdější fázi by jeho přínos nemusel být tak výrazný, jak bylo potvrzeno v této retrospektivní studii (pokles účinnosti všech modalit v každé další linii léčby), nebo by jej pro zhoršení stavu či jiné okolnosti nebylo možno podat vůbec.
Zatím nevyřešenou otázkou zůstává indikace trastuzumabu u HER2 negativních tumorů, kde byl jeho přinejmenším srovnatelný efekt rovněž popsán, což by znamenalo jeho působení jiným či dalším mechanismem než pouhou extracelulární blokádou HER2 receptoru, jež však zatím není sledováno ve vlastní klinické studii.
V každém případě došlo k nabourání našich představ, že pacientky s HER2 pozitivitou mají horší prognózu spojenou s kratším přežitím. Z výsledků jednoznačně vyplývá, že při podání adekvátní léčby (tedy se zařazením trastuzumabu) jsou jejich vyhlídky lepší než u žen s nádory HER2 negativními léčenými pouze chemoterapií a k pozdějšímu srovnání výsledků v obou těchto skupinách, které však i nadále představuje doklad přínosu trastuzumabu, může docházet vlivem nepokračování v jeho podávání v dalších liniích terapie.
To je důkazem obrovského významu této cílené terapie (a naopak nedostatečného efektu jakýchkoli použitých kombinací cytostatik samostatně), protože nejhorší přežití měly ženy s HER2 pozitivitou trastuzumabem neléčené. Nepodat jej u pacientek s HER2 pozitivními nádory je tedy trestuhodnou chybou.
Zdroj: Medical Tribune