O biomarkerech a predikci rozvoje diabetu

Adam Tabák (University College London) se spolupracovníky jsou například přesvědčeni, že změny koncentrace glukózy, inzulinové senzitivity a inzulinové sekrece mohou předpovědět rozvoj diabetu 2. typu tři až šest let před tím, než je toto onemocnění diagnostikováno.

Vyplývá to z analýzy dat prospektivní kohortové studie Whitehall II. A. Tabák a kol. se pomocí nich snažili určit změny biomarkerů majících vztah k diabetu, jež předcházejí rozvoji vlastního onemocnění. Populační vzorek ve studii Whitehall II tvořilo 6 538 britských státních úředníků ve věkovém rozmezí 35 až 55 let a bez předchozí anamnézy diabetu. Účastníci studie byli sledováni po průměrnou dobu 9,7 roku, přičemž za toto období bylo diagnostikováno 505 případů diabetes mellitus 2. typu. Výzkumný tým v pravidelných intervalech hodnotil u všech účastníků lačnou glykémii, koncentraci glukózy dvě hodiny po jejím podání a dále inzulinovou senzitivitu a funkci beta‑buněk pomocí tzv. homeostatického modelu (Homoeostasis Model Assessment – HOMA). Diabetes mellitus byl pro účel studie definován jako glykémie nalačno 7,0 mmol/l či vyšší nebo jako koncentrace glukózy dvě hodiny po jejím podání 11,1 mmol/l a vyšší.

Výsledky analýzy, publikované současně v časopisu Lancet, ukázaly lineární zvyšování lačné glykémie ve skupině pozdějších diabetiků, a to z 5,47 mmol/l 13 let před stanovením diagnózy na 5,79 mmol/l tři roky před diagnostikováním onemocnění. V průběhu tří let před stanovením diagnózy byl zaznamenán prudký vzestup až na hodnotu 7,40 mmol/l v době, kdy byla diagnóza potvrzena. Koncentrace glukózy se dvě hodiny po zátěži rovněž dramaticky zvyšovala během tří let předcházejících diagnóze diabetu, a to ze 7,60 mmol/l na 11,90 mmol/l.

Na rozdíl od toho měly osoby, u nichž se diabetes v průběhu studie neprokázal, vstupní hodnoty lačné glykémie 5,26 mmol/l, které se postupně zvýšily na 5,31 mmol/l v době ukončení studie. Podobně se u této skupiny osob v průběhu stejného období zvyšovala lineárním způsobem i koncentrace glykémie dvě hodiny po jejím podání (z 5,11 mmol/l na 5,77 mmol/l).

Ve skupině diabetiků došlo během pěti let před stanovením diagnózy k prudkému poklesu inzulinové senzitivity na 86,7 %, přičemž tato hodnota byla signifikantně nižší než u skupiny nediabetiků. Funkce beta‑buněk se v diabetické skupině podle HOMA zvýšila mezi čtvrtým a třetím rokem před stanovením diagnózy z 85,0 % na 92,6 %, poté však poklesla na 62,4 % v době, kdy byl diagnostikován diabetes. Ve skupině nediabetiků byla dle HOMA funkce beta‑buněk více stabilní a pohybovala se kolem 74,6 % po celou dobu studie.

„Popis časového vývoje změn těchto biomarkerů až do okamžiku stanovení diagnózy diabetu by mohl přispět k vypracování přesnějšího modelu predikce rizika, který by využíval vyšetření běžně dostupných při pravidelných prohlídkách,“ uvádějí autoři projektu a naznačují: „Budeme‑li schopni udržet rizikové osoby ve fázi mírného lineárního vzestupu hodnot lačné nebo postprandiální glykémie, mohl by se rozvoj diabetu významně oddálit.“ Jak ale upozorňují na závěr, k potvrzení či odmítnutí této hypotézy bude ještě nutný další výzkum.

Geny u DM 1. typu

Míra kompenzace diabetes mellitus 1. typu je přímo závislá na správně nastavené léčbě a sebekázni pacienta. Recentní studie ovšem prokázala, že je v určité míře ovlivněna i geneticky. „Identifikovali jsme čtyři geny spojené s kontrolou glykémie. Dva tyto geny také ovlivňují riziko renálních, očních a kardiovaskulárních komplikací a jeden je silně asociován se stupněm hypoglykémie,“ říká dr. Andrew D. Paterson, MBChB, vedoucí studie a Programu genetiky a genomové biologie při Hospital for Sick Children in Toronto. Objev těchto genů neznamená, že jejich nositelé mohou přestat dodržovat striktní nutriční opatření, spíše je důležitý pro odhad ev. rizika špatné kompenzovatelnosti některých diabetiků a mohou sehrát významnou roli při vyhodnocování výsledků budoucích studií a v nastavení těchto studií. ¨

První podezření, že naměřené hodnoty glykovaného hemoglobinu mohou být ovlivněny i geneticky, padlo v roce 2001 v britské studii, která srovnávala dvojčata, kde jedno dítě mělo DM 1. typu a druhé nikoli. Dítě bez DM 1. typu mělo koncentraci glykovaného hemoglobinu sice vyšší, nicméně v mezích normy pro zdravé jedince, dítě s manifestním diabetem 1. typu mělo tuto koncentraci vysokou v hodnotách měřených u diabetiků.

V současné studii investigátoři použili data ze studie DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), asi nejlépe dokumentované studie diabetiků 1. typu. Vzali průměrné čtvrtletní hodnoty glykovaného hemoglobinu a koncentrace kapilární glukózy u celkového počtu 1 300 pacientů, kteří byli buď léčeni konvenčně nebo intenzivně. Současně u těchto pacientů určili milion bodových polymorfismů (Single Nucleotide Polymorphisms, „snips“ – SNPs), které porovnali s hodnotami glykovaného hemoglobinu a glykémií. Identifikovali čtyři hlavní geny související s koncentrací glykovaného hemoglobinu: SORCS1 gen 10q25.1, který se ukázal jako silně spojený s hypoglykemickými příhodami, BNC2 9p22, spojený s renálními a očními komplikacemi a dále GSC 14q32.13, a WDR72 15q21.3.

„Tyto objevy nám sice dávají možnost nahlédnout do mechanismů ovlivňujících kontrolu glykémie u diabetiků 1. typu, ale je třeba stále mít na paměti, že genotyp je zodpovědný pouze za malou část odlišných odpovědí na léčbu a tato odpověď se navíc liší člověk od člověka. Například SORCS1 gen je zodpovědný za 5% variabilitu kontroly glykémie u pacientů v konvenční terapii. Nicméně z praxe je známo, že hodnoty glykovaného hemoglobinu se výrazně zlepšily u pacientů poté, co začali být léčeni intenzivně,“ říká dr. Patterson.

Liraglutid pro lepší kompenzaci DM 2. typu

Odpověď na otázku, který léčebný postup bude mít pro pacienta větší klinický efekt, zda podání liraglutidu, či naopak exenatidu, měla přinést studie LEAD 6 (Liraglutide Effect and Action in Diabetes). O výsledcích této studie, jež byly zveřejněny na 69. vědecké konferenci ADA (American Diabetes Association) a současně online v časopise Lancet, jsme již informovali v MT 19/2009. Dr. John Buse, vedoucí Endokrinologické kliniky a ředitel Diabetického centra Univerzity v Severní Karolíně, k nim dodává: „Klinické benefity, které liraglutid přináší – od většího poklesu hodnot glykémie přes snížení nadváhy po lepší toleranci a zlepšení funkce beta‑buněk – představují významný pokrok v léčbě pacientů s DM 2. typu.“

Pro připomenutí, LEAD 6 přímo srovnávala klinickou efektivitu liraglutidu v dávce 1,8 mg 1x denně a exenatidu v dávce 10 μm 2x denně. Prospektivní randomizovaná studie zahrnovala 464 pacientů s DM 2. typu, kteří nebyli dostatečně kompenzováni ani maximálními dávkami standardních perorálních antidiabetik, metforminu, sulfonylurey nebo kombinací obou. Léčba liraglutidem vedla k signifikantnímu poklesu glykovaného hemoglobinu oproti exenatidu (1,12 % v liraglutidové větvi oproti 0,79 % v exenatidové větvi), liraglutid byl rovněž účinnější ve snížení postprandiální glykémie (–1,61 mml/l vs. –0,60 mmol/l). Léčba exenatidem i liraglutidem vedla k váhovému úbytku pacientů v průměru tři kilogramy během 26 týdnů studie. Z nežádoucích účinků se v obou skupinách nejčastěji vyskytovala diarrhoza, nechutenství, nausea, chřipkovité příznaky a bolesti hlavy. Nausea způsobená liraglutidem byla snadněji medikamentózně zvládnutelná.

Liraglutid zatím prochází úspěšně všemi studiemi v rámci programu LEAD, který zahrnuje pět randomizovaných, dvojitě zaslepených studií (plus LEAD 6, jež byla zmíněna výše) s více než 4 000 pacienty s DM 2. typu ze 40 zemí světa. Výsledky z dva roky trvající LEAD 3 byly prezentovány rovněž v rámci 69. výročního vědeckého zasedání ADA.

Tato studie srovnávala účinnost liraglutidu podávaného jednou denně v dávce 1,8 mg s glimepiridem 8 mg jednou denně. V liraglutidové větvi dosáhlo cílových hodnot glykovaného hemoglobinu 58 % pacientů oproti 37 % v glimepiridové větvi. Rovněž se prokázal efekt liraglutidu na snižování hmotnosti – během dvou let se snížila průměrná hmotnost pacientů o 2,7 kg, v glimepiridové větvi došlo naopak k nárůstu hmotnosti v průměru o 1,1 kg. Hypoglykemické příhody se u liraglutidu vyskytovaly šestkrát méně často než u glimepiridu.

„Navzdory adekvátnímu léčení dostupnými perorálními antidiabetiky nemá mnoho pacientů při řízeném váhovém úbytku svoji glykémii pod kontrolou. Liraglutid představuje pro tyto pacienty důležitý pokrok,“ říká dr. Alan Garber z Baylor College of Medicine v Houstonu, hlavní investigátor LEAD 3.

Zdroj: MT