NSCLC: Jen cílená léčba může být efektivní
Pořadatelé symposia společnosti Pfizer zvolili za název svého symposia oblíbené heslo českých onkologů „Right target, right pacient, for effective treatment“ a řečníci našli mnoho dalších důkazů pro pravdivost tohoto rčení. Personalizovaná léčba zaměřená na vysoce specifické molekuární cíle byla hlavním tématem tohoto odborného setkání, které se konalo v jedné z hal kongresového centra ve Vídni v rámci výročního kongresu ESMO 2012.
„Identifikace molekulárních změn, které řídí růst nádoru a které jsou zranitelné léčbou, zásadním způsobem mění diagnostiku a systémovou léčbu nádorů,“ zahájil symposium předsedající, profesor Jürgen Wolf (Universität Köln, Německo). „Nemalobuněčný karcinom plic lze v tomto směru chápat jako průkopníka mezi dalšími malignitami,“ dodal. K dříve známým biomarkerům K‑ras, exprimaci HER‑2, mutaci EGFR, užívaným v diagnostice i jiných typů nádorů již celé roky, přibyl další významný s vysokou prediktivní hodnotou. Jde o translokaci nebo fuzi EML4‑ALK a další budou v brzké době přibývat.
Cílem je nyní ALK
Předsedající symposia, profesor Frederico Cappuzzo (Ospedale Civile, Livorno, Itálie), předeslal, že ke stratifikaci pacientů podle mutace EGFR přibývá vyčlenění další skupiny nemocných s nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC) podle translokace EML4‑ALK, která je lokalizována na druhém chromosomu. Translokační protein ovlivňuje minimálně dvě signální dráhy, jež vedou k proliferaci buněk a růstu nádoru. Translokace bývá prokazována u 3 až 7 % neselektovaných pacientů s NSCLC, přičemž u nedlaždicobuněčných nádorů je četnost vyšší. Translokace/fuze EML4‑ALK bývá přítomna u nádorů nekuřáků nebo lehkých kuřáků mladšího věku (medián 50 let, 20 až 80), bez mutací EGFR a K‑ras.
Již v loňském roce byly na ASCO prezentovány studie, které pokazovaly, že translokace ALK nemají prognostický charakter (pro progresi onemocnění), ale mohou spolehlivě sloužit jako prediktivní biomarker účinnosti crizotinibu (inhibitor ALK a ROS1). Translokace ALK neovlivňují účinnost standardní chemoterapie (s platinou nebo pemetrexedem), resp. dostupná data nejsou dostatečně průkazná.
Translokace/fuze EML4‑ALK je zásadním cílem pro proteázový inhibitor crizotinib, který byl objeven v roce 2007 a jejž již v roce 2011 americká FDA schválila k použití u pokročilého NSCLC s typickou translokací ALK. Tomuto rozhodnutí předcházelo několik studií. Jedna z nich prokázala účinnost crizotinibu ve 3. až 4. linii léčby u pacientů s NSCLC s translokací ALK v podobě téměř 90 % léčebných odpovědí. V další studii u předléčených pacientů bylo zaznamenáno téměř deset měsíců do progrese onemocnění. Výsledky v podobě celkového přežití (OS) nejsou pro následnou léčbu, resp. vážné komorbidity statisticky průkazné. I na crizotinibu dochází zpravidla nejpozději po devátém měsíci k progresi, nejčastěji vznikají nebo progredují mozkové a kostní metastázy. Crizotinib neprochází hematoencefalickou bariérou, ale při jejím porušení z jakékoli příčiny může ovlivnit i růst mozkových metastáz.
Zatím nejvýznamnější průkaz účinnosti crizotinibu přinesla studie PROFILE 1007, na jejímž základě došlo v USA k registraci přípravku. Crizotinib v ní prodloužil medián doby do progrese (PFS) na 7,7 měsíce vs. 3,0 měsíce u standardní chemoterapie (pemetrexed). Počet léčebných odpovědí činil 65 % vs. 20 % u chemoterapie. Všechny výsledky jsou na vysoké statistické významnosti.
K nejčastějším nežádoucím účinkům crizotinibu patří poruchy zraku (mírné a přechodné), zvýšení transamináz a vzácně renální cysty, pneumonitida, asymptomatická bradykardie a pokles koncentrace testosteronu.
Pokročilý plicní karcinom zatím není vyléčitelným onemocněním a crizotinib, i když zlepšuje prognózu nemocných s nádorem s translokací ALK, neumí růst nádoru definitivě zastavit, k relapsu zatím došlo u všech pacientů. Tento fakt je výzvou k dalšímu výzkumu – jak překonat vzniklou rezistenci a k odhalení významu dalších molekulárních změn.
Uvažuje se, že by mohl být určitou nadějí sunitinib (tyrosinkinázový inhibitor angiogeneze), ale zařazení dalších látek do terapeutického algoritmu je otázkou dalších studií.
Translokace ALK je relativně vzácnou mutací. Její četnost se stále ještě upřesňuje, ale současné údaje svědčí o tom, že ALK mutace se objeví asi u 80 000 nádorů diagnostikovaných ročně na celém světě.
Význam mutací EGFR pro léčebnou strategii
O vývoji poznání významu mutací receptorů pro epidermální růstový faktor (EGFR) pro účinnost inhibitorů tyrosinkináz hovořil profesor Kenneth O’Byrne (St. James’ Hospital, Dublin, Irsko). Na základě již mnohokrát prezentovaných výsledků velkých studií s inhibitory tyrosinkináz u pacientů s nedlaždicobuněčným nemalobuněčným plicním karcinomem (erlotinib a gefitinib) je testování molekulárních biomarkerů (mutací EGFR) základem pro další terapeutickou strategii. Studie opakovaně prokazují, že nejčastější mutace EGFR (Del19 a L858R, 90 %) předpovídají dobrou léčebnou odpověď nejen u současně používaných inhibitorů první generace, ale i u látek, které jsou ve fázi klinických studií nebo ve stadiu schvalování lékovými agenturami (afatinib, dacomitinib). Předpokládá se, že tyto mnohočetné ireversibilní inhibitory tyrosinkináz druhé generace (panHER inhibitory) budou schopny překonat i rezistenci, která vzniká v průběhu léčby (mutace T790M). Zda tomu tak skutečně bude, prokážou budoucí klinické studie.
V současnosti probíhá klinická studie fáze III , ARCHER1009, která porovnává erlotinib s dacomitinibem (ireversibilní inhibitor HER‑1, HER‑2 a HER‑4) v druhé linii léčby u pokročilého NSCLC. Primárním cílem je doba do progrese (PFS) a dalšími sledovanými kritérii je celková doba přežití (OS), charakter a trvání léčebné odpovědi. V rámci studie se budou zjišťovat u nádorů další mutace. Studie bude ukončena v roce 2013. V předchozích studiích (fáze II) u pacientů s pokročilým NSCLC s mutací EGFR dacomitinib vykázal 74 % léčebných odpovědí a podle předběžného hodnocení téměř sedmnáctiměsíční PFS.
Velmi nadějné výsledky přinesla studie s dalším ireversibilním inhibitorem celé rodiny receptorů ErbB (afatinib). Jde o klinickou studii fáze III, LUX‑Lung 3, která porovnávala afatinib se standardní chemoterapií (cisplatina/pemetrexed) u pokročilého NSCLC. U nádorů nesoucích mutaci EGFR byl medián PFS 13,6 měsíce vs. 6,9 měsíce u standardní chemoterapie.
U obou ireversibilních inhibitorů je podobné spektrum nežádoucích účinků: nejčastější jsou kožní rash, průjem a stomatidida. Tyto potíže jsou většinou dobře léčebně zvládnutelné a nevedou k předčasnému ukončení léčby. Potěšitelné je, že tyto léky dobře kontrolují příznaky choroby, kašel, dušnost a bolest, a zvyšují kvalitu života nemocných.
Pozoruhodná je i studie, která ověřuje účinky kombinované léčby afatinibem a cetuximabem u pacientů po selhání léčby přípravky první generace inhibitorů tyrosinkináz. U těchto předléčených pacientů byla zaznamenána léčebná odpověď u 30 % léčených.
Otázky kolem metodiky testování
O tom, že patolog se stává součástí onkologického diagnosticko‑terapeutického týmu, se na letošním ESMO hovořilo opakovaně. Profesor Manfred Dietel (Humboldtova univerzita, Berlín) připomněl, že pohled na plicní karcinom se v řádu posledních měsíců dramaticky změnil v mnoha ohledech. K morfologické a imunohistochemické diagnostice typů nádorů přibylo ještě molekulární testování, jež klade velké nároky na spolupráci s klinickými onkology. Proto by měli mít všichni členové týmu pečujícího o pacienta s plicním karcinomem základní přehled o laboratorních metodách testování bioptických vzorků. Kvalita vyšetřovaného materiálu je velmi často limitujícím faktorem kvality a spolehlivosti (nejen) molekulárního testování. Na patologovi nyní leží velká zodpovědnost, protože výsledek testu a jeho reprodukovatelnost je zásadním kritériem pro volbu cílené terapie.
Podle profesora Dietela záleží především na tom, aby byl odebraný vzorek reprezentativní pro nádor, tedy aby skutečně obsahoval nádorové buňky v dostatečném počtu. Patolog musí vyloučit z hodnocení řezy, na nichž je nekrotická nebo pouze vazivová tkáň, proto je standardním požadavkem na onkologické chirurgy odebrat co možná největší možný vzorek (podle profesora Dietela může jít i o vzorky z metastáz, jsou‑li lépe dostupné k odběru). Odebranou tkáň je nutné fixovat standardizovanými postupy, jež minimalizují poškození tkáně, umožňují následné použití celého spektra laboratorních vyšetřovacích metod, které se pro různé předpokládané typy mutací liší. Tkáňové řezy je nutno provést co nejdříve, protože v důsledku oxidace může dojít ke změně testovaných molekulárních charakteristik, a tím i k falešně negativním výsledkům.
Pro diagnostiku ALK mutací při testování citlivosti ke crizotinibu, který u nádoru s translokacemi ALK vykazuje velmi dobré léčebné výsledky, je možné použít imunohistochemické metody (IHC), fluorescenční in situ hybridizaci (FISH), případně i metody založené na polymerázové řetězové reakci (konkrétně reversní transkriptázovou PCR, RT‑PCR).
Přestože se translokace AKL vyskytují spíše u adenokarcinomů mladých nekuřáků nebo lehkých kuřáků, není tato klinická charakteristika spolehlivým prediktivním faktorem pro přítomnost zmíněné mutace. Ta se může vyskytnout i u starších kuřáků, proto by se mělo na možnost translokace pomýšlet u všech adenokarcinomů (zejména s rozetovými buňkami, solid roset‑ring cell).
Imunohistochemické metody mohou sloužit jako screeningová metoda průkazu translokace ALK. K výhodám IHC patří cenová dostupnost, rychlost, stálé místo v diagnostickém protokolu a dobrá znalost všemi patology. Neumožňuje však přesnější kvantifikaci. Za zlatý standard průkazu je považována FISH. Podle FDA, která pro USA schválila crizotinib k použití, je nutný průkaz mutace touto cestou (Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit). V dosavadním hodnocení je stoprocentní shoda mezi FISH a IHC negativitou (je‑li FISH negativní, pak je vždy negativní i IHC). Provedení a hodnocení FISH vyžaduje určitou zkušenost a podle profesora Dietela není prováděna v dostatečné kvalitě ve všech laboratořích. RT‑PCR umožňuje velmi precizní diagnostiku i při velmi malém počtu translokací ALK, protože se používají vysoce specifické primery mRNA/cDNA, které detekují přímo translokaci E ML4‑ALK. Tato metoda je prosta všech interpretačních problémů, jež mohou nastat u IHC i FISH.
Otázkou k diskusi stále zůstává, zda se má provádět reflexní testování (podle předběžných výsledků si indikuje další postup sám patolog), nebo sekvenční, tedy na žádost klinického onkologa podle prvních výsledků vyšetření. První metoda je rychlejší, přináší výsledky v řádu dnů, ale v mnoha systémech zdravotní péče jsou problémy s její úhradou.
Za velmi důležité považuje profesor Dietel, aby testování všech molekulárních biomarkerů bylo prováděno v laboratořích s externí kontrolou kvality. V EU má systém kontroly kvality již dlouholetou tradici a v poslední době je do tohoto systému zahrnuta i kontrola kvality vyhodnocování vzorků na přítomnost genetických molekulárních mutací včetně translokace ALK.
Budoucnost bude patřit, a v tom se shodují všichni patologové, testování celých úseků exonů na všechny známé a klinicky významné mutace.
Poznámka redakce: Již není pravdivý bonmot, jejž použilo několik řečníků na ESMO 2012 v souvislosti s crizotinibem – „Amerika léčí, Evropa randomizuje“. Evropská léková agentura (EMA) koncem října podmínečně schválila k použití crizotinib v druhé linii léčby u pacientů s pokročilým NSCLC s translokací ALK. EMA si vyžádala k prostudování výsledky studie PROFILE 1007, které byly předneseny nejen na symposiu společnosti Pfizer, ale i na prezidiálním symposiu ESMO 2012.
Zdroj: Medical Tribune