NSCLC: cíleně proti angiogenezi - ESMO 2013: Léčba plicního karcinomu má mnoho aspektů

Trend personalizované onkologické léčby zaznamenává určité úspěchy, které přinášejí naději, že se vývoj nových léků ubírá správným směrem. Nelze posoudit, zda se jedná o vedlejší produkt lepšího pochopení patologických dějů, nebo zda jde o vzrůstající zájem o pacienta a jeho přání a potřeby, ale nové léčebné směry a možnosti nastolují více otázek, na něž současná věda teprve hledá odpovědi. A není tomu tak jen v onkologii, jak se ukázalo na mnoha evropských konferencích.

Formu odborné panelové diskuse mělo i první sympozium společnosti Boehringer Ingelheim, které svým názvem „Zaměřeno na angiogenezi u NSCLC: současný a budoucí přístup“ lákalo k účasti návštěvníky letošní výroční konference Evropské společnosti pro klinickou onkologii ESMO 2013. Pod vedením profesora Giorgia Scagliottiho (Univerzita v Turíně, Itálie) diskutovali světoví onkologové se zaměřením na onkopneumologii: profesor David Carbone (Ohio State University, USA), profesor Pieter E. Postmus (Univerzita v Amsterdamu), profesor Nicholas Thatcher (Univerzita v Manchesteru) a Lucio Crino (Univerzita v Perugii, Itálie).

Blokátory angiogeneze v klinických studiích

David Carbone v úvodní prezentaci uvedl přehled studií s léky, které jsme si zvykli označovat jako cílené nebo biologické. „Do praxe již bylo uvedeno několik antiangiogenních přípravků,“ řekl Carbone. „Avšak pouze bevacizumab v kombinaci s chemoterapií (s platinou) získal indikaci pro neresekabilní, pokročilý, metastatický nebo rekurentní nedlaždicobuněčný nemalobuněčný plicní karcinom (NSCLC). K dalšímu zlepšení léčebných možností a k překonání rezistence na léčbu je nutné vyvíjet léky, které mají více léčebných cílů, než má monoklonální protilátka bevacizumab, která blokuje receptor pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR),“ dodal profesor Carbone.

V současnosti jsou vyvinuty další látky, které blokují alespoň jeden z receptorů: VEGFR, receptor pro destičkový růstový faktor (PDGFR) či pro fibroblastový růstový faktor (FGFR). Například sunitinib, vandetanib nebo aflibercept jsou zkoušeny u NSCLC v druhé linii léčby v kombinaci s chemoterapií a prokazují prodloužení doby do progrese onemocnění (PFS), ale u žádného z jmenovaných přípravků nebylo pozorováno zlepšení doby celkového přežití (OS). Sunitinib, mnohočetný inhibitor tyrosinkináz (zasahuje na VEGFR, PDGFR, Flt‑3 a c‑KIT), jak v monoterapii, tak v kombinaci s erlotinibem prodloužil ve studii fáze III u refrakterního NSCLC dobu do progrese a vykázal významný počet léčebných odpovědí, ale neprodloužil celkové přežití. Čtyři randomizované studie s vantedanibem (inhibitor VEGFR, EGFR, RET‑ ‑tyrosinkinázy) prokázaly prodloužení PFS, nikoli OS. Aflibercept (inhibitor VEGF a placentárního růstového faktoru) vykázal pozitivní výsledky u kolorektálního karcinomu, ale zatím nikoli u NSCLC.

V současnosti probíhají studie s několika antiangiogenními látkami: pazopanibem (inhibitor VEGFR‑1, ‑2, ‑3, PDGFR‑alfa/beta a c‑KIT), monoklonální protilátkou, ramucirumabem (blokátor VEGFR‑2).

BIBF 1120 prvním z mnoha

Pozornost poutá BIBF 1120 (nintedanib, perorální inhibitor angiokináz blokující VEGFR‑1 až ‑3, PDGFR alfa/beta i FGFR‑1 až ‑3). Ve studii fáze III LUME‑Lung 1 nintedanib v kombinaci s docetaxelem po selhání léčby první linie prodloužil zatím jako jediný OS v porovnání s placebem s docetaxelem, a to bez ohledu na histologický subtyp NSCLC. Výraznější bylo prodloužení OS u pacientů s adenokarcinomem, nejvýraznější prospěch BIBF 1120 přinesl nemocným, u nichž došlo k rychlé progresi při léčbě v první linii. Studie čítala téměř 1 300 nemocných.

Ve studii LUME‑Lung 1 byl medián OS u BIBF 1120 s docetaxelem o 2,3 měsíce delší v porovnání se samotným docetaxelem (12,6 měsíce vs. 10,3 měsíce, HR 0,83, p = 0,04) u pacientů s pokročilým adenokarcinomem v druhé linii léčby. Poprvé byl ve studii překročen medián doby přežití jeden rok u pokročilého plicního karcinomu. Nintedanib s docetaxelem prodloužil OS na celý rok u 52,7 % nemocných, 24 měsíců se dožilo 25,7 % nemocných s pokročilým adenokarcinomem v druhé linii léčby. U samotného docetaxelu se 12 měsíců dožilo 44,7 % a 24 měsíců 19,1 %.

Prediktivní faktor účinnosti?

U těch nemocných, u nichž terapie v první linii selhala do 9 měsíců, byl medián OS u BIBF 1120 (s docetaxelem) 10,9 měsíce, zatímco u samotného docetaxelu byl medián OS 7,9 měsíce; nintedanib oproti placebu tedy prodloužil OS o 3 měsíce.

K nejčastějším nežádoucím účinkům ve studii LUME‑Lung 1 patřily u BIBF 1120 gastrointestinální potíže (nauzea 24 %, zvracení 17 %, průjem 42 % a zvýšení jaterních testů 29 %). Tyto nežádoucí účinky byly častější ve skupině aktivně léčené než ve skupině placeba. Počet ukončení léčby pro závažné nežádoucí účinky však byl u obou skupin podobný.

Studie LUME‑Lung 2 byla po interim analýze na doporučení expertní skupiny ukončena. Nyní probíhají studie LUME‑ ‑Lung 3 a 4, které ověřují účinnost a bezpečnost nintedanibu v první linii léčby. Pro přípravky z řady inhibitorů angiogeneze zatím chybějí prediktivní biomarkery. Krátkodobá účinnost léčby první linie by se mohla stát pozitivním prediktivním markerem pro účinnost nintedanibu.

Obtížné hledání jednoznačných odpovědí

V diskusi se odborníci shodli, že před dvaceti lety byla léčba pokročilého plicního karcinomu velmi snadná a velmi krátká. Pacienti přežívali týdny, v lepším případě jednotlivé měsíce. Za dvacet let se doba přežití zdvojnásobila, na řadu tak přicházejí další linie léčby. Proto je nutné vytvořit algoritmy pro terapii více linií a najít nejvhodnější kombinace léků po selhání léčby první linie. Současně, a to bude nejtěžší, je zapotřebí změnit pohled lékařů i pacientů na samotnou chorobu, z níž se může v brzké budoucnosti stát chronické onemocnění. Z pokročilého plicního karcinomu se díky novým možnostem stává léčitelná choroba za předpokladu, že existuje vůle (na obou stranách a za pochopení plátců zdravotní péče) toto onemocnění léčit. V novém tisíciletí se nejčastější příčina úmrtí na onkologické onemocnění, tedy plicní karcinom, jmenovitě nemalobuněčný plicní karcinom, stává chorobou dlouhodobě léčitelnou, bohužel zatím nikoli vyléčitelnou.

Dalším kritériem, které se při navrhování léčebné strategie musí zohlednit, je stav, přání a kvalita života konkrétního pacienta. Léčba, byť velmi účinná a progresivní, nesmí prodlužovat fyzické utrpení a psychické strádání nemocného. Nemocný ve velmi špatném stavu má právo na důstojnost, tišení bolestí, kontakt s blízkými. Je však velmi těžké rozhodovat o způsobu léčení.

Umění říci „Já nevím“

Pacient v dobrém stavu ocení prodloužení kvalitního života o měsíce až roky. V této souvislosti se též hovořilo o možném negativním ovlivnění průběhu infaustní choroby vyřčením „konečné diagnózy“ v podobě předpovědi odhadované délky života. I superspecializovaní onkologové se mohou ve svých odhadech mýlit a pacient s pokročilým onemocněním s četnými metastázami může žít déle, než by výsledky vyšetření a zkušenosti napovídaly.

V neposlední řadě hraje v mnoha případech volby strategie léčby rozhodující roli i ekonomická situace zdravotního systému či konkrétního zařízení. Překážkou léčby by však v žádném případě neměla být neinformovanost či nevzdělanost lékaře.

Zdroj: Medical Tribune