Nový trombolytický přípravek zlepšuje kvalitu života nemocných
Po více než dvaceti letech přichází na český trh nový trombolytický lék tenektepláza (Metalyse). K významné události pro lékaře i iktové pacienty, kterou bylo schválení jeho úhrady od 1. 12. 2024, uspořádala společnost Boehringer Ingelheim 2. 12. webinář, v jehož průběhu přednášející informovali o novém přípravku a všech aspektech jeho zavádění do praxe.
Existence trombolytik a trombolýzy vůbec je známa již z konce 19. století. Překvapivě první trombolýza u pacientů s CMP byla podána již v roce 1958 v podobě plazminu po dobu šesti dnů. Lze však předpokládat, že krvácivé komplikace byly vysoké, protože dalších 40 let se trombolýza rutinně u pacientů s CMP nepoužívala. Jak vysvětlil doc. MUDr. Aleš Tomek, Ph.D., z 2. LF UK a FN Motol v Praze, aktuálně používaná trombolytika jsou třetí generací léků. Altepláza (Actillyse – TPA) je v léčbě používána od roku 1995, kdy byla dokončena první studie. FDA tento lék schválila o rok později, avšak EMA až v roce 2002. Tenektepláza (TNK) je mírně upravená molekula alteplázy. Starší dobře známá trombolytika 1. a 2. generace se u CMP v minulosti také používala, v méně rozvinutých zemích kvůli finanční nenáročnosti ještě relativně nedávno. „Jejich specificita pro fibrin a míra komplikací byly ale jednoznačně vyšší, a proto altepláza zůstávala jediným použitelným přípravkem,“ uvedl doc. Tomek.
V čem se tenektepláza liší od alteplázy
Tenektepláza byla syntetizována již počátkem 90. let a na zvířecích modelech byla prokázána její vyšší účinnost. V roce 2000 byla schválena pro použití u IM. Po řadě dalších studií ji konečně v lednu 2024 schválila EMA i pro pacienty s CMP a český SÚKL od 1. 12. 2024 doplnil její úhradu.
TNK se od alteplázy liší v pouhých šesti aminokyselinách (T, N, K), jinak je molekula velmi podobná – má stejnou aktivitu, avšak došlo ke zvýšení specificity pro fibrin (15×), což znamená potenciál větší účinnosti a hlavně nižšího rizika krvácivých komplikací. Dochází zde také k ušetření fibrinogenu – až 10× většímu oproti altepláze s obdobným potenciálem poměru účinnosti a bezpečnosti. Zároveň je zde 80× vyšší rezistence na PAI‑1, což vede k delšímu poločasu molekuly. „Celkově lze říci, že oproti necelým 4 minutám poločasu, které známe u alteplázy, má tenektepláza poločas 22 minut. To nám umožňuje mnohem spolehlivější nástup rychlosti účinku a zároveň možnost bolusového podání, což je v podmínkách, kdy provádíme řadu vyšetření, vždy benefit. Zejména když víme, že lék funguje a odpadá riziko z poklesu účinnosti léčby, jako je tomu v případě potřeby přerušení intravenózního podávání alteplázy, jejíž aplikace trvá 60 minut,“ vysvětlil doc. Tomek.
Hlavní benefit díky odlišné farmakokinetice TNK spočívá v jednodušší logistice podání. Samotná aplikace je jednodušší, snazší a dochází ihned k dosažení léčebné koncentrace bez rizika poklesu koncentrace trombolytika při zastavení infuze. Připomeňme, že každé čtyřminutové zdržení znamená u 1 ze 100 pacientů navýšení mRS (Modified Rankin Scale) o 1 bod.
Evidence z randomizovaných klinických studií (RCT) a dat z reálné praxe
Jak doc. Tomek připomněl, prací zkoumajících efektivitu a bezpečnost TNK je celá řada. K prvním zásadním patří studie AcT hodnotící TNK (n = 816) vs. TPA (n = 784) do 4,5 hodiny, která ukázala, že oba léky jsou statisticky zcela porovnatelné, nicméně TNK vždy dosahuje potenciálního trendu k větší efektivitě u pacientů s uzávěrem velké tepny, tedy tam, kde je potřeba větší trombolytická účinnost a větší fibrinová selektivita. I bezpečnostní profil byl podobný, nevýznamný rozdíl byl zaznamenán stran symptomatického intracerebrálního krvácení do 24 hodin (TPA 3,2 % vs. TNK 3,4 %), zanedbatelný rozdíl byl i u krvácení detekovaných při zobrazení mozku na kontrolním CT (19,3 % TNK vs. 20,6 % TPA).
Potenciálně větší efektivitu TNK naznačila studie EXTEND‑IA TNK porovnávající TNK s TPA před trombektomií. Při sledování mRS se ukázal trend k většímu počtu pacientů s nízkým mRS u TNK oproti TPA. Shodné výsledky byly v oblasti hemoragie, odlišné bylo procento reperfuze (22 % TNK vs. 10 % TPA).
Na rozsáhlou studii TRACE‑2 realizovanou v čínských nemocnicích v letech 2021 a 2022 upozornil prof. MUDr. Daniel Šaňák, Ph.D., z LF UP a FN Olomouc. Toto hodnocení porovnávalo TNK (n = 716) s TPA (n = 714) u ischemické CMP do 4,5 h. Potvrdila, že oba léky si stojí stejně z pohledu klinické efektivity i z pohledu bezpečnosti. „Někteří pacienti ze studie následně absolvovali i mechanickou trombektomii. Zde se ukázalo, že TNK má patrně velmi silný efekt u pacientů s uzávěrem velké tepny. To ukazuje na to, že TNK v této indikaci se zdá být efektivnější než TPA,“ uvedl prof. Šaňák.
Prací kopírující běžnou praxi je analýza 20 center z registru SITS pacientů léčených trombolýzou. V této studii došlo k tzv. matchování, kdy k pacientům léčeným TNK byly vyhledány adekvátní kontroly léčené TPA. Zde se ukázalo, že TNK je efektivnější z pohledu výsledného klinického stavu – pacienti léčení TNK dosáhli výborného klinického stavu mRS 0–1 za tři měsíce – graf kategorizující jednotlivé stupně mRS po 3 měsících potvrzuje benefit léčby ve prospěch TNK.
Americká prospektivní observační studie 10 center se zaměřila kromě efektivity TNK vs. TPA v rutinní klinické praxi také na logistiku v souvislosti s jejím jednodušším podáváním. „Ukázalo se, že i z pohledu přesunu pacientů mezi centry v rámci mechanické trombektomie docházelo k významnému zkrácení DNT (Door-to-needle-time), což je zásadní parametr, který může ovlivnit klinický výsledek. Tím zásadním, co dnes může ještě více ovlivnit zkrácení intervalů v našich centrech, je poměrně jednoduché podání TNK,“ zdůraznil prof. Šaňák.
Další velká analýza srovnávající pacienty léčené TNK vs. TPA byla provedena v Řecku u 1 820 pacientů z prospektivních a retrospektivních studií. Nesignifikantní, nicméně jednoznačný trend ukazuje, že TNK je rozhodně bezpečná a ve srovnání s TPA je zde trend pro klinické zlepšení po třech měsících.
Subanalýza dat všech dostupných RTC publikovaná v roce 2023 přinesla ujištění, že z pohledu bezpečnosti a efektivity TNK není statisticky inferiorní k TPA. V témže roce byla publikována velká RCT ATTEST‑2, která randomizovala pacienty k léčbě TNK a TPA do 4,5 h pro akutní CMP. Studie byla realizována ve 39 britských iktových centrech s téměř 900 pacienty odpovídajícími běžné klinické praxi v každém rameni. Opět se potvrdilo, že TNK není inferiorní vůči TPA a z pohledu klinických výsledků mezi nimi není signifikantní rozdíl. Počty symptomatických i asymptomatických mozkových krvácení se nelišily, i tříměsíční mortalita byla v obou ramenech shodná.
Metaanalýza z roku 2024 se zabývala efektivitou TNK u pacientů (n = 1 266) indikovaných k mechanické trombektomii. „Potvrdilo se to, o čem se již nějaký čas mluvilo – že pacienti, kteří byli léčeni TNK, měli častěji časnou rekanalizaci na prvním, tedy iniciálním angiogramu před zahájením trombektomie. Časná rekanalizace byla definována jako TICI 2b–3, což znamená úspěch při klasické trombektomii. Důležité je, že to nebylo za zvýšeného rizika ať symptomatického, nebo asymptomatického mozkového krvácení, ani z pohledu tříměsíční mortality. Naopak se ukázalo, že pacienti léčení TNK měli tříměsíční mortalitu nižší oproti kohortě léčené TPA,“ uvedl prof. Šaňák.
Post hoc analýza studie TRACE‑2 sledující efektivitu a bezpečnost TNK se zaměřila na pacienty s DM, kteří představují velmi rizikovou skupinu, kde je při trombolýze potřeba vždy zvážit poměr rizik a benefitů, protože pacienti s DM a zejména s hyperglykémií mají vyšší riziko mozkového krvácení i horšího klinického výsledku po intravenózní trombolýze. Tato práce ukázala, že jednotlivé molekuly se mezi sebou nelišily, ať se jednalo o klinickou efektivitu, počet intracerebrálních hemoragií, nebo mortalitu. „Potvrdilo se, že tenektepláza je bezpečná i v této velmi rizikové skupině pacientů s diabetem. Druhá analýza této studie se zaměřila na pacienty s hyperglykémií, která je poměrně vysokým rizikovým faktorem zásadně ovlivňujícím osud pacientů po trombolýze. Ani v této subanalýze se neukázal žádný signifikantní rozdíl, ať v počtu symptomatických krvácení, nebo mortalitních dat,“ dodal prof. Šaňák.
V listopadu 2024 byla publikována dosud největší metaanalýza 11 RCT (n = 3 788) srovnávající TNK vs. TPA do 4,5 h. Ukázalo se, že TNP byla sdružena s větší pravděpodobností výborného klinického výsledku, který byl definován v mRS jako 0–1 po 3 měsících (RR 1,05, p = 0,012), větší redukcí disability po 3 měsících oproti TPA (p = 0,034), přičemž počet pacientů s mRS 0–2 zůstával v obou analyzovaných skupinách stejný. Tato velká metaanalýza potvrdila, že TNK může zvyšovat šanci na výborný klinický výsledek, a i zde se ukázalo, že je stejně bezpečná jako TPA. Nebyl zaznamenán žádný rozdíl v počtu symptomatických krvácení ani ve tříměsíční mortalitě, což je považováno za zásadní zjištění.
Podávání TNK v praxi
„Při aplikaci TNK se nemají čeho obávat ani lékaři v iktové péči, ani sestry z iktového týmu nebo JIP, ani nemocniční ekonomický management, protože ve všech směrech by to měla být změna, která bude příznivá, nebo z hlediska ekonomiky minimálně neutrální,“ zdůraznil prim. MUDr. Ondřej Škoda z Nemocnice Jihlava, který se ve své přednášce zaměřil na praktické zkušenosti s používáním TNK.
Z praktického hlediska je zřejmé, že TNK nabízí několik benefitů jejího použití oproti TPA:
- možnost podání TNK ihned po stanovení indikace a vyloučení intrakraniálního krvácení již na radiologickém pracovišti bez nutnosti infuze,
- zajištění dostupnosti plné dávky jedním i.v. bolusem bez rizika přerušení lytického efektu,
- zjednodušení managementu pacientů díky rychlému jedinému bolusu bez nutnosti následné infuze a využití dalších zdrojů,
- snadnější převozy „Drip and Ship“ díky neprobíhající infuzi,
- rychlejší podání a rychlejší dosažení účinnosti vedoucí ke zlepšení kvality života ve srovnání s TPA,
- důsledkem snazšího managementu je zkrácení „door‑in‑door‑out“ (DIDO) a zkrácení DNT ve srovnání s TPA v reálné klinické praxi.
Guidelines ESO na základě nezávislých RTC a reálných dat z klinické praxe již zmiňují TNK jako budoucí standard péče o pacienty s ACMP. On label podání TNK stejně jako u TPA je ve standardním léčebném časovém intervalu 4,5 h od vzniku ACMP. Odlišné je však dávkování TNK, které činí 0,25 mg/kg s tím, že nejnižší dávka u pacientů pod 60 kg váhy je 15 mg, tedy 3 ml roztoku, naopak maximální dávka u pacientů nad 90 kg činí 25 mg, což je 5 ml roztoku (obsah celého balení).
Dávkování přípravku v praxi: méně než 60 kg 3 ml, 60–70 kg 3,5 ml, 70–80 kg 4 ml, 80–90 kg 4,5 ml, nad 90 kg 5 ml roztoku.
Podle doporučení by TNK měla být dokonce upřednostňována tam, kde se jedná o použití mobilních iktových jednotek, a tam, kde se přemýšlí o tom, že pacient bude postoupen dále na provedení mechanické rekanalizace. Ve všech ostatních případech je užití TNK doporučeno jako minimálně stejně efektivní alternativa k TPA.
Jak prim. Škoda vysvětlil, v praxi vždy naředíme i vykážeme celé balení, ale jsou i situace, kdy je možné postupovat úsporně a ve prospěch pacientů. „Úhradu tenekteplázy stanovil SÚKL ve správním řízení od 1. 12. 2024, přičemž podmínky jsou zcela stejné, jako je tomu u alteplázy. Je cenově i úhradově srovnatelná, i vykazování je podobné. Stejně jako u alteplázy je zde symbol AB, jde o lék určený pro ambulantní vykázání, nicméně se vykazuje za hospitalizace jako ZÚLP (kód 0272170) a vždy v počtu celého jednoho balení,“ vysvětlil s tím, že doporučená cena v lékárně i stanovená úhrada obou přípravků je shodná a vždy je potřeba vykázat celé balení na pacienta. Před použitím TNK je potřeba provést rekonstituci roztoku, stanovení dávky a poté jej pomalu v průběhu 5–10 sekund aplikovat jako jednorázový intravenózní bolus.
U rekonstituovaného roztoku byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po dobu 24 hodin při teplotě 2–8 °C a 8 hodin při teplotě 30 °C. „Pokud roztok zůstane, zbytek doporučuji uložit do ledničky s tím, že pokud do iktového centra přijdou další vhodní pacienti, je za určitých okolností možné použít zbylý roztok pro dalšího pacienta, a to za předpokladu, že během 24 hodin ošetříte buď dva pacienty, kteří mají do 60 kg, pak můžete ošetřit jednoho s hmotností do 80 kg, nebo ošetříte dva pacienty, kteří mají mezi 60–70 kg, a k nim jednoho do 60 kg. To vše se při dobré organizaci nakládání s lékem může podařit a vy můžete ze dvou balení tenekteplázy zachránit tři pacienty a ještě ušetřit,“ popisuje prim. Škoda.
Při krvácivé komplikaci obdobně jako u alteplázy nelze účinek TNK zvrátit (neexistuje antidotum). U klinicky nezávažných komplikací je doporučeno vyčkat spontánního ústupu krvácení, případně, je‑li to možné, dopomoci lokální kompresí v místě krvácení. Kontrolní náběry koagulace je potřeba provádět až s odstupem (poločas TNK cca 20 minut). U klinicky závažného krvácení je postup shodný jako u alteplázy, v souladu s SPC můžeme zvážit transfuzi kryoprecipitátu, čerstvě zmražené plazmy a krevních destiček. Možností je i podání kyseliny tranexamové.
„Tenektepláza nám nabízí možnost rychlejšího podání, čímž nám umožňuje lepší logistiku na urgentním příjmu i v iktovém centru a můžeme díky ní dosáhnout kratších časů DNT a DIDO. Určitě nabízí srovnatelný bezpečnostní profil jako altepláza. Má potenciál k vyššímu procentu rekanalizací a lepším klinickým výsledkům zejména u pacientů s uzávěrem velké tepny a u pacientů s plánovanou trombektomií, což je velmi podstatné. Navíc má příznivý bezpečnostní profil i u pacientů s komorbiditami, jako je diabetes a hyperglykémie. Podle recentní metaanalýzy 11 RCT může být při používání TNK dosaženo lepších klinických výsledků ve smyslu získání většího množství pacientů s příznivým výsledným mRS 0–1, než tomu bylo u alteplázy,“ shrnul výhody používání TNK v praxi prim. Škoda.